Mnoge neurodegenerativne bolesti, uključujući Alchajmerovu bolest, karakterišu zapleteni proteini zvani Tau fibrili. U novoj studiji, hemičari sa MIT-a su stekli uvid u to kako se ovi fibrili formiraju i identifikovali potencijalnu metu za lekove koji bi mogli da ometaju ovu formaciju.
U novoj studiji, istraživači su otkrili da je jedan segment Tau proteina fleksibilniji nego što se očekivalo, a ova fleksibilnost pomaže fibrilima da poprime različite oblike. Takođe su pokazali da je veća verovatnoća da će se ova fibrila formirati kada se krajevi Tau proteina odseče.
„Ovo cepanje proteina se dešava relativno rano u Alchajmerovoj bolesti i to pomaže da se ubrza agregacija, što je nepoželjno“, kaže Mei Hong, profesor hemije na MIT-u i viši autor nove studije.
Istraživači su takođe precizirali niz aminokiselina za koje se čini da pomažu Tau proteinu da se savija u različitim pravcima, za koji veruju da bi mogao da bude dobra meta za lekove koji bi ometali formiranje Tau čvorova.
Postdoc MIT Nadia El Mammeri je vodeći autor studije, koja je objavljena 14. jula u Science Advances. Postdoktori MIT Pu Duan i Aurelio Dregni su takođe autori rada.
U zdravom mozgu, Tau proteini se vezuju za mikrotubule i pomažu u njihovoj stabilizaciji. Protein sadrži četiri podjedinice koje se ponavljaju, svaka malo drugačija, poznate kao R1, R2, R3 i R4. U mozgu ljudi sa Alchajmerovom bolešću i drugim neurodegenerativnim bolestima, abnormalne verzije Taua formiraju žilave filamente koji se spajaju zajedno, izazivajući zapetljavanje u mozgu.
Saznavanje više o strukturama tih filamenata moglo bi pomoći istraživačima da shvate kako se abnormalni Tau proteini pogrešno savijaju, ali proučavanje tih filamenata je bilo teško zbog njihove inherentno poremećene strukture. U ovoj studiji, istraživači su koristili nuklearnu magnetnu rezonancu (NMR) da odrede neke od tih struktura, koristeći verziju Tau proteina generisanog u laboratoriji koristeći rekombinantnu DNK.
Istraživači su se fokusirali na centralno jezgro Tau proteina, gde presavijeni proteinski lanci zvani beta listovi stvaraju veoma krutu strukturu. Ovo jezgro je rezervisano segmentima diskete. Dok je tačna struktura ovih disketnih segmenata nepoznata, istraživači su koristili elektronsku mikroskopiju kako bi pokazali da oni formiraju „masnu dlaku“ koja okružuje centralno jezgro.
Da bi istražili šta se dešava kada se ti krajnji segmenti izgube, kao što se često dešava kod Alchajmerove bolesti, istraživači su ih odsekli, a zatim koristili NMR da analiziraju rezultujuću strukturu proteina. Bez tih disketnih segmenata, istraživači su otkrili da kruta jezgra mnogo lakše formiraju filamente. Ovo sugeriše da mutna dlaka pomaže u sprečavanju proteina da formira filamente, što može imati zaštitni efekat protiv neurodegenerativnih bolesti.
„Ono što vam govori je da ta rasplinuti premaz u prirodnom proteinu zapravo ima zaštitnu ulogu. Usporava formiranje fibrila. Kada skinete ove delove, proces agregacije se dešava mnogo brže“, kaže Hong.
Istraživači su takođe otkrili da je ponavljanje R3, koje čini veći deo krutog jezgra, samo po sebi veoma kruto. Međutim, ponavljanje R2, koje čini ostatak jezgra, je fleksibilnije i može proizvesti različite konformacije, u zavisnosti od uslova okoline kao što je temperatura.
„Ovo otkriće naglašava kako okruženje utiče na formu i oblik agregata na atomskom nivou, slično kao što kameleon prilagođava svoju boju okolini. Male promene temperature su dovoljne da promene ukupan oblik agregata, koji mora biti smatra se neverovatnim i obično se ne primećuje u funkcionalnim sistemima“, kaže Roland Riek, profesor hemije i primenjenih bionauka na ETH Cirihu, koji nije bio uključen u studiju.
Pod različitim uslovima, R2 može postojati ili kao ravan ili kao zglobni segment, pokazali su istraživači. Oni veruju da ova konformaciona fleksibilnost može objasniti male razlike u strukturi koje su uočene u Tau proteinima pronađenim u različitim bolestima, uključujući Alchajmerovu bolest, kortikobazalnu degeneraciju i argirofilnu bolest zrna.
U okviru ponavljanja R2, istraživači su takođe identifikovali sekvencu od šest aminokiselina za koje se čini da čine strukturu fleksibilnijom od ostalih R segmenata. Ovaj region bi mogao da ponudi pristupačnu metu za lekove koji bi inhibirali formiranje Tau fibrila, kaže Hong.
„Ovaj region R2 je konformaciono plastičan, tako da je možda ovo ranjivo mesto koje bi moglo biti na meti lekova malih molekula“, kaže ona. „Region R3 je toliko stabilan i krut da je verovatno veoma teško razdvojiti Tau fibrile fokusiranjem na taj deo.“
Istraživači sada planiraju da istraže da li mogu da generišu Tau strukture koje bliže odgovaraju strukturama Tau proteina uzetih iz mozga pacijenata sa Alchajmerovom bolešću i drugim neurodegenerativnim bolestima, skraćivanjem proteina na određenim lokacijama ili dodavanjem hemijskih modifikacija koje su povezane sa te bolesti.
