Istraživači u UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center potvrdili su da je veliki broj genetskih varijanti nepoznatog značaja u stvari verifikovane mutacije koje predisponiraju pacijente na retki nasledni sindrom koji povećava rizik od raka bubrega.
Funkcionalno karakterišući ponašanje ovih mutacija, istraživači i kliničari mogu bolje predvideti koji pacijenti imaju ovo stanje i imaju povećan rizik od razvoja raka bubrega.
Nalazi, objavljeni u Cancer Discovery, takođe bi mogli da pomognu u razvoju nove strategije lečenja ovog stanja, poznatog kao nasledna lejomiomatoza i rak bubrežnih ćelija (HLRCC). Ljudi kojima je dijagnostikovan HLRCC imaju povećan rizik od razvoja tumora glatkih mišića na koži i materici, kao i posebno agresivnog oblika raka bubrega koji podseća na papilarni karcinom bubrežnih ćelija tipa II.
„Problem sa ovom posebnom vrstom raka bubrega je što se može širiti u veoma maloj veličini, tako da ako ga ne uhvatite rano, može vrlo brzo metastazirati u druge delove tela, što ga čini veoma teškim za lečenje“, rekao je autor studije dr Brajan Šuč, direktor Programa za rak bubrega i katedre Alvin & Carrie Meinhardt za istraživanje raka bubrega na UCLA. „Pacijenti sa ovim stanjem trenutno imaju ograničene mogućnosti lečenja.“
Međutim, rano otkrivanje raka nije jedini problem, rekao je Shuch. Značajan broj pacijenata koji imaju genetske varijante nepoznatog značaja možda neće biti redovno podvrgnuti skriningu raka bubrega uprkos sumnji da varijanta koju nose može dovesti do dijagnoze raka. Iako je poznato da promene na specifičnom genu zvanom fumarat hidrataza mogu dovesti do HLRCC, veliki broj varijanti tek treba da se okarakteriše kao izazivače bolesti ili patogene, a koje su povezane sa većim rizikom od raka.
„Postoji mnogo pacijenata koji imaju ovo stanje i koji imaju jaku porodičnu istoriju raka bubrega“, rekao je Shuch. „Ali oni zaista ne mogu ništa da urade jer ne znamo da li varijanta koju oni kriju ima ikakvog značaja. U suštini im je samo rečeno da ostanu u kontaktu.“
Da bi bolje razumeli ove varijante i videli koje bi mogle biti sklonije razvoju raka, istraživači su pogledali aktivnost 74 varijante gena fumarat hidrataze za koje se ranije smatralo da imaju nepoznat značaj, ali su bile dovoljno zabrinute kada bi enzimski podaci mogli da ih reklasifikuju.
Ovaj gen radi na ključnom metaboličkom putu, nazvanom Krebsov ciklus, a sindrom se javlja kada pacijenti naslede jednu lošu kopiju gena. Slično kao kod drugih sindroma raka, ćelije su predisponirane za rak kada postoji oštećenje preostale zdrave kopije koje na kraju dovodi do raka bubrega.
„Razumevanje genetskih varijanti je ključno za učenje o bolestima jer nam one pružaju uvid u genetsku osnovu osobina i bolesti“, rekla je dr Heder Kristofk, direktorka osnovnih i translacionih istraživanja u UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center i viši autor studije. . „Otkrivanjem koje genetske varijante povećavaju rizik od stanja, možda možemo sprečiti njihovo pojavljivanje medicinskom intervencijom ili nadzorom kako bismo smanjili rizik od manifestacija bolesti i/ili umanjili potencijalnu štetu.
Nakon analize podataka, tim je otkrio da je skoro polovina varijanti bila potpuno neaktivna, što je ukazivalo da verovatno doprinose razvoju raka i da su stoga povezane sa genetskim stanjem.
Da bi dalje istražili efekte ovih varijanti, istraživači su kreirali ćelijske linije koje su izražavale različite varijante gena fumarat hidrataze sa različitim stepenom aktivnosti. Ove ćelijske linije su imale različite nivoe fumarata, primarnog faktora u pokretanju pojave raka. Zatim su izmerili nivoe fumarata i ispitali njegov uticaj na to kako ćelije obrađuju energiju i hranljive materije.
Otkrili su da kada se fumarat akumulira zbog nedostatka fumarat hidrataze, on remeti mnoge procese koji su neophodni za rast ćelija. Kao rezultat, ove ćelije postaju zavisne od drugih ključnih puteva, uključujući put spasavanja purina koji pomaže u stvaranju građevinskih blokova za repliciranje DNK.
„Jedan od načina da se zaustavi rast tumora je da se potencijalno cilja ovaj put“, rekao je dr Blejk Vajld, prvi autor studije i postdoktorski saradnik u laboratoriji Kristofk. „Otkrili smo da se ovi tumori oslanjaju na ovaj alternativni put, koji koristi hranljive materije iz okoline kako bi sintetizovao nukleotide. Generisanje nukleotida je od suštinskog značaja za tumorske ćelije da se repliciraju i održe rast.“
Srećom, primetio je Vajld, već postoje odobreni lekovi razvijeni da ciljaju put spasavanja purina koji se koriste u klinici za lečenje ljudi sa autoimunim poremećajima, kao i drugih karcinoma koji koriste ovaj put.
Jedan lek se zove 6-merkaptopurin, a tim je otkrio da kada je testiran i na ćelijskim kulturama i na miševima, ova vrsta raka bubrega je bila izuzetno osetljiva na lek, smanjujući nivoe nukleotida i smanjujući rast tumora.
„Na osnovu ovih nalaza, ne samo da sada možemo bolje okarakterisati mnoge pacijente koji imaju varijantu, a ranije nisu znali da li zaista imaju povećan rizik od raka bubrega, možda možemo prenameniti ovaj lek koji se dobro podnosi u brzo prenosiva strategija lečenja“, rekao je Christofk. „I nadamo se da je ovo nešto što možemo brzo prenamijeniti za one koji su pogođeni ovim varijantama.“
