Istraživači su otkrili mehanizam za osetljivost na COVID-19 koristeći novostvoreni alat. Alat, GASPACHO, hvata dinamičke promene u ekspresiji gena duž urođenog imunološkog odgovora, omogućavajući istraživačima da identifikuju gene i molekularne puteve povezane sa rizikom od bolesti koji su ranije bili previše složeni za otkrivanje ili tumačenje.
Koristeći GASPACHO (GAuSsian Processes for Association mapping Leveraging Cell HeterOgeneiti), istraživači sa Vellcome Sanger Instituta, Nacionalnog centra za zdravlje i razvoj dece u Japanu, Univerziteta u Tel Avivu i njihovi saradnici su identifikovali varijantu gena koja utiče na podložnost COVID-19.
Razumevanje genetskih faktora koji doprinose infekciji i težini COVID-19 može pružiti nove biološke uvide u patogenezu bolesti i identifikovati terapijske ciljeve. Nadamo se da se alat može primeniti za otkrivanje daljih mehanizama osetljivosti na druge ljudske poremećaje.
Studija, objavljena u Nature Genetics, pomaže da se otkrije odnos između specifičnih gena, njihovog nivoa ekspresije i njihove potencijalne veze u podložnosti bolesti. Tim je istakao korisnost ovog alata studijom slučaja COVID-19.
Postoji široka varijacija u tome kako ljudi reaguju na COVID-19. Oko 80 odsto zaraženih ljudi doživi blage do umerene napade bolesti, dok će neki doživeti uglavnom respiratorne simptome koji su mnogo teži, zahtevaju hospitalizaciju, pa čak i intenzivnu negu. Deo ove varijacije može se svoditi na razlike u našim genima, posebno na razlike u našoj genetskoj regulaciji ekspresije gena.
Regioni koji utiču na ekspresiju gena nazivaju se lokusi kvantitativnih osobina ekspresije (eKTL). Ovo su kao putokazi u našoj DNK koji ukazuju na to koje genetske varijacije su povezane sa promenama u ekspresiji određenih gena, utičući na to koliko ili koliko malo se gen bira gore ili dole, što dovodi do razlika u nivoima proteina koje proizvodi taj gen.
Dok su studije asocijacija na nivou genoma (GVAS) identifikovale brojne varijante povezane sa bolešću uključene u ekspresiju gena, što implicira uključivanje eKTL-a, one nisu u stanju da pokažu bilo kakve uzročne veze. Međutim, eKTL mapiranje na nivou genoma pokazalo je potencijal u otkrivanju osnovnih genetskih mehanizama varijacije u ishodima bolesti.
U novoj studiji, naučnici su krenuli da istraže imune odgovore specifične za pacijente kroz mapiranje eKTL-ova. Koristili su novi pristup da pokažu kako genetske varijacije unutar ćelija utiču na ukupni imuni odgovor kod pojedinaca.
Istraživači sa Vellcome Sanger instituta i njihovi saradnici u Japanu i na Univerzitetu u Tel Avivu pokrenuli su antivirusni odgovor u ćelijama humanih fibroblasta od 68 zdravih donatora, a zatim ih profilisali koristeći transkriptomiju jedne ćelije kako bi GASPACHO testirali.
Alat koristi modeliranje nelinearne regresije da uhvati dinamičke promene u eKTL-ovima koje se javljaju u različitim fazama imunog odgovora. Za razliku od prethodnih pokušaja eKTL mapiranja koji agregiraju podatke o jednoj ćeliji — mereći prosečnu ekspresiju gena u mnogim ćelijama — GASPACHO omogućava ćelijsku specifičnu rezoluciju za praćenje promena tokom vremena i između pojedinačnih ćelija.
Tim je identifikovao 1.275 eKTL unutar genoma koji menjaju ekspresiju gena duž urođenog imunološkog odgovora između ljudi, relevantnih za 40 bolesti povezanih sa imunitetom, kao što su Kronova bolest i dijabetes.
Istraživači su otkrili da je prilikom primene alata za istraživanje varijacija u ishodima COVID-19 došlo do niže ekspresije varijacije gena OAS1 kod onih sa većom verovatnoćom da dobiju COVID-19. OAS1 gen kodira protein uključen u čišćenje virusne RNK iz ćelije.
Kod pacijenata sa COVID-19, tim je otkrio nižu ekspresiju OAS1 u nazalnim epitelnim ćelijama, kao i monocitima u krvi – oba tipa virusnih ciljnih ćelija – u poređenju sa referentnom grupom genotipa. Njihovi nalazi sugerišu da ekspresija OAS1 može biti modulisana uobičajenom varijantom spajanja, OAS1 spajajući KTL, na ovim ciljnim tipovima ćelija. Ovo je genetska promena u DNK sekvenci na granici egzona i introna. U ovim ćelijama, varijanta spajanja će verovatno direktno uticati na efikasnost klirensa virusne RNK kod pojedinca, objašnjavajući narušen klinički ishod u grupi pacijenata sa COVID-19.
Iako ovu genetsku izmenu treba dalje istražiti da bi se u potpunosti razumela uloga koju igra, ona nudi uvid u molekularne mehanizme koji su u osnovi podložnosti COVID-19 i drugim bolestima povezanim sa imunitetom, pružajući osnovu za razvoj potencijalnih terapija koje koriste ove genetske mehanizme.
Dr Natsuhiko Kumasaka, prvi autor studije iz Nacionalnog centra za zdravlje i razvoj dece u Japanu, rekao je: „Možda ćemo u budućnosti moći da koristimo OAS1 i druge gene na istoj kaskadi u otkrivanju lekova ili kao terapeutske mete, ali je potrebno više istraživanja da bi se razumeli specifični mehanizmi pomoću kojih OAS1 ili srodni geni mogu doprineti COVID-19.“
Dr Tzachi Hagai, ko-voditelj studije sa Univerziteta u Tel Avivu, rekao je: „Neverovatno je kako male razlike u našoj genetskoj strukturi mogu uticati na naše zdravlje i podložnost bolestima, samo utičući na to koliko su naši geni aktivni. Dok domaćin- specifični genetski faktori su samo jedan deo slagalice, naš rad baca svetlo na molekularne mehanizme koji leže u osnovi različitih osobina, bolesti i odgovora na lekove i kako oni mogu da interaguju među širim ekološkim, kliničkim i društvenim faktorima.“
„Ovdašnji nalazi naglašavaju važnost tekućih naučnih istraživanja kako bi se otkrile složene interakcije između ljudske genetike i ishoda infekcije patogenom, uključujući viruse u nastajanju kao što je SARS-CoV-2.
Dr Sarah Teichmann, vodeći autor studije sa Vellcome Sanger instituta i kopredsedavajući organizacionog odbora Atlasa ljudskih ćelija, rekla je: „Ovaj novi alat će biti važan za izvlačenje smislenih uvida iz ogromne količine podataka koje Atlas ljudskih ćelija generiše, sa ciljem da mapira svaki tip ćelije u ljudskom telu. Koristeći alat, nadamo se da ćemo otkriti mnoge osnovne genetske mehanizme, i na kraju ciljeve lekova koji će pomoći u razvoju novih tretmana za razne bolesti.“
