Ulazak virusa SARS-CoV-2 u ljudska tkiva zavisi od aktivnosti gena domaćina koji reguliše proizvodnju ključnog virusnog receptora, prema studiji objavljenoj 13. juna u časopisu otvorenog pristupa PLOS Biologi od strane Madison Strine i Craig Vilena iz Univerzitet Jejl, SAD, i kolege. Ovo otkriće pruža važne nove informacije o tome kako virus odgovoran za COVID-19 izaziva infekciju i može dovesti do novih antivirusnih tretmana.
U prethodnom radu, autori su identifikovali gen DIRK1A kao kritičan za patogenezu SARS-CoV-2. Gen kodira kinazu, vrstu enzima, i ranije je bio uključen u regulisanje proliferacije ćelija i razvoja neurona. Takođe se pokazalo da promoviše određene virusne infekcije kroz svoju enzimsku aktivnost, iako se čini da su druge funkcije proteina nezavisne od njegove uloge kao enzima.
Da bi istražili kako DIRK1A promoviše infekciju SARS-CoV-2, autori su izbacili gen u kultivisanim ćelijama i otkrili da su manje podložne infekciji, posebno kroz smanjenje ulaska virusa u ciljne ćelije. Glavna tačka ulaska virusa je receptor nazvan ACE2, a autori su pokazali da nokautiranje DIRK1A smanjuje aktivnost ACE2. Kada su ponovo uveli DIRK1A koristeći genski vektor, ćelije su ponovo aktivirale ACE2 i postale podložne virusnoj infekciji. Ta osetljivost je nezavisna od enzimske funkcije DIRK1A, otkrili su, pošto je uvođenje mutantnog DIRK1A bez enzimske aktivnosti ili farmakološki blokiranje aktivnosti enzima i dalje dovelo do infekcije.
Prethodne studije su pokazale da osim što deluje kao enzim, DIRK1A funkcioniše i kao faktor transkripcije, menjajući nivo aktivnosti širokog spektra gena. U ovoj studiji, autori su pokazali da gubitak DIRK1A smanjuje ACE2, zajedno sa genom za drugi receptor, nazvan DPP4, koji je ulazna tačka za srodni virus, MERS-CoV. Smanjenje DIRK1A smanjilo je dostupnost hromatina u blizini mesta početka transkripcije ACE2, zajedno sa nekoliko drugih mesta za koje se zna da pojačavaju aktivnost ACE2 gena. Bez visokog nivoa ACE2 na ciljnim ćelijama, inhibiran je ulazak virusa.
„Neophodni su novi terapeutski ciljevi protiv sadašnjih i budućih koronavirusa za borbu protiv rezistencije na lekove i virusa u nastajanju“, rekao je Strine. Iako postoje inhibitori malih molekula DIRK1A, „ovi lekovi su ograničeni svojom ograničenom selektivnošću i toksičnošću. Štaviše, ovi inhibitori strukturno ciljaju na katalitičku funkciju DIRK1A, za koju smo sada pokazali da je neophodna za ulazak koronavirusa. Stoga, razmatranje DIRK1A kao terapijski cilj će zahtevati nove klase lekova koje su i tolerantne i ograničavaju aktivnost DIRK1A nezavisno od njegove katalitičke funkcije.“
Vilen dodaje: „Identifikovali smo protein domaćina nazvan DIRK1A koji je ključan za uključivanje ekspresije receptora za višestruke visoko patogene koronaviruse, uključujući viruse koji izazivaju SARS, COVID i MERS. Ovo nam daje važan uvid u ono što čini vrste, tkiva, i ćelije osetljive na korona viruse.“
