Nova studija na miševima, koju su predvodili istraživači sa Medicinskog fakulteta Univerziteta Vašington u Sent Luisu, objašnjava kako rak prostate oseća pad nivoa testosterona usled uobičajene antihormonske terapije, a zatim počinje da proizvodi holesterol — neophodan prekursor testosterona — za generiše sopstveni testosteron za podsticanje rasta tumora. Studija takođe ukazuje na moguću kombinaciju lekova koja može zaustaviti rak da hrani sopstveni rast.
Zdrave ćelije prostate ne proizvode testosteron, tako da istraživanje pruža dugo tražene odgovore na pitanja o tome kako se ćelije raka prostate prilagođavaju terapiji deprivacije testosterona, uobičajenoj terapijskoj opciji, razvijanjem sposobnosti da snabdevaju sopstveno hormonsko gorivo. Dalje, istraživanje otkriva da lečenje ovih agresivnih tumora prostate inhibitorima koji blokiraju aspekte lanca snabdevanja hormonskim gorivom usporava rast tumora kod miševa. Ovi nalazi ukazuju na novu strategiju lečenja raka prostate koji je postao otporan na uobičajenu anti-testosteronsku terapiju abirateron.
Studija, koja je objavljena 9. juna u časopisu Nature Communications, takođe može pomoći da se objasni zašto su crnci u većem riziku od razvoja raka prostate i imaju tendenciju da razviju agresivnije oblike raka od belaca evropskog porekla.
„Dugo vremena znamo da androgeni, ili muški hormoni kao što je testosteron, podstiču tumore prostate — i imamo lekove za lečenje raka prostate koji blokiraju sposobnost tela da proizvodi testosteron“, rekao je stariji autor Nupam Mahajan, profesor hirurgije na Odeljenju za urološke hirurgije i takođe je član istraživanja Centra za rak Siteman u jevrejskoj bolnici Barns i Medicinskog fakulteta Univerziteta u Vašingtonu.
„Ali posle otprilike godinu dana, ovi lekovi prestaju da deluju, a nivoi androgena ponovo rastu. Odakle dolazi ovaj androgen? Ispostavilo se da su ćelije raka prostate naučile novi trik; počinju da proizvode više holesterola, koji preusmeravaju da bi generisale svoje sopstvenog androgena. Naša studija pokazuje kako da to blokiramo, otkrivajući moguću kombinaciju lekova koji bi mogli da spreče rak prostate da podstiče sopstveni rast.“
Studija je pokazala kako ćelije raka prostate prvo otkrivaju da je nivo androgena opao. Istraživači su otkrili da ključni protein nazvan SREBF1, kada je vezan za androgeni receptor, deluje kao androgeni senzor. Kada je nivo androgena nizak, ovaj protein ulazi u jezgro ćelije raka, regrutuje enzim, GCN5, da modifikuje proteine zvane histoni kroz proces koji se zove acetilacija. Ova epigenetska modifikacija aktivira mnoge gene važne za proizvodnju holesterola i lipida. Prema Mahajanu, ova dva molekularna događaja omogućavaju ćelijama da proizvode ogromne količine holesterola, neophodnog prekursora za testosteron.
„Ćelije raka u suštini pune tumor holesterolom i koriste taj holesterol da proizvedu više testosterona“, rekao je Mahajan. „U tome je trik. Oni preopterećuju prostatu holesterolom, a normalni sistemi za pravljenje androgena iz holesterola rade kao što bi obično radili, čineći lekove poput abiraterona neefikasnim.“
Mahajan i njegove kolege eksperimentisali su sa dva inhibitora koji blokiraju molekularne događaje za koje su otkrili da su odgovorni za masivnu proizvodnju holesterola. Oni su koristili ove inhibitore za lečenje miševa koji su imali tumore prostate koji su uzorkovani od ljudskih pacijenata.
Jedan lek je afatinib, EGFR inhibitor koji je odobrila Uprava za hranu i lekove za lečenje određenih vrsta raka pluća. Drugi lek je inhibitor GCN5. GCN5 inhibitori još nisu ušli u klinička ispitivanja, ali Mahajan je rekao da postoji veliko interesovanje za razvoj ove klase lekova, koji bi mogli da utiču na regulaciju gena, rast ćelija i upalu. Miševi tretirani kombinacijom ova dva inhibitora pokazali su veliko smanjenje zapremine tumora u poređenju sa miševima lečenim placebom ili samim anti-testosteronskim lekom abirateronom.
Studija takođe sugeriše da obilje holesterola u agresivnom karcinomu prostate može baciti svetlo na rasne razlike koje se vide kod ovog tipa tumora. Istraživači su pronašli dokaze da lipidni profil raka prostate kod afroameričkih muškaraca podseća na lipidni profil raka prostate otpornog na lečenje identifikovan u ovoj studiji. Drugim rečima, iz razloga koji ostaju nejasni, čini se da su Afroamerikanci sa rakom prostate skloniji da imaju obilje holesterola u svojim tumorima od belaca sa istim tipom tumora.
„Ovo su preliminarni podaci, tako da ih moramo verifikovati u većim studijama“, rekao je Mahajan. „Ali naša studija sugeriše da ovaj profil holesterola može igrati važnu ulogu kod afroameričkih pacijenata sa rakom prostate. Afroamerikanci su pod većim rizikom od raka prostate, dijagnostikovan im je u ranijim godinama, a sada vidimo da vrste molekula holesterola koje koji se generišu u njihovim kancerima su slični onome što vidimo u ovom preaktivnom putu proizvodnje holesterola. Veća je verovatnoća da će njihovi kanceri već proizvoditi ove lipide, čak i pre nego što započnu lečenje protiv testosterona.“
„Nadamo se da će ova studija pružiti solidno obrazloženje za preduzimanje kliničkog ispitivanja kombinovanih ova dva inhibitora – da bi se blokirao ovaj put holesterola – kod pacijenata sa rakom prostate otpornim na lečenje“, dodao je Mahajan.
