Kod pacijenata sa neurološkim oboljenjima kao što su Alchajmerova bolest i multipla skleroza, imune ćelije u mozgu poznate kao mikroglija koje normalno ispunjavaju korisne funkcije postaju štetne za neurone, što dovodi do kognitivne disfunkcije i oštećenja motora. Ove štetne imune ćelije takođe mogu doprineti padu kognitivnih sposobnosti povezanih sa godinama kod ljudi bez demencije.
Već neko vreme naučnici pokušavaju da bolje razumeju okidače odgovorne za pretvaranje dobre mikroglije u lošu i njihov tačan doprinos tokom bolesti. Ako bi mogli da identifikuju šta čini mikrogliju toksičnom, mogli bi pronaći nove načine za lečenje neuroloških bolesti.
Sada su istraživači sa Instituta Gledston predvođeni višim istraživačem dr Katerinom Akassoglou, pokazali da izlaganje krvi koja curi u mozak uključuje štetne gene u mikroglijama, pretvarajući ih u toksične ćelije koje mogu uništiti neurone.
Naučnici su otkrili da je protein krvi nazvan fibrin — koji inače pomaže zgrušavanju krvi — odgovoran za uključivanje štetnih gena u mikroglijama, kako kod Alchajmerove bolesti tako i kod multiple skleroze. Nalazi, objavljeni u časopisu Nature Immunologi, sugerišu da suprotstavljanje toksičnosti krvi uzrokovanoj fibrinom može zaštititi mozak od štetne upale i gubitka neurona kod neuroloških bolesti.
„Naša studija po prvi put na sveobuhvatan način daje odgovor na to kako krv koja curi u mozak otima imuni sistem mozga da izazove toksične efekte kod bolesti mozga“, kaže Akassoglou, koji je i direktor Centra za neurovaskularnu imunologiju mozga u Gledstonova i profesor neurologije na UC San Francisco (UCSF). „Poznavanje kako krv utiče na mozak moglo bi nam pomoći da razvijemo inovativne tretmane za neurološke bolesti.“
Pojedinci sa neurološkim oboljenjima kao što su Alchajmerova bolest i multipla skleroza imaju abnormalnosti unutar ogromne mreže krvnih sudova u mozgu, što omogućava proteinima krvi da prodre u područja mozga odgovorna za kognitivne i motoričke funkcije. Do curenja krvi u mozgu dolazi rano i korelira sa lošijom prognozom kod mnogih od ovih bolesti.
Da bi razumeli koji proteini u krvi utiču na promene gena i proteina u imunim ćelijama, Akassoglou i njen tim su preduzeli sistematski pristup kako bi utvrdili kako će gubitak ključnih proteina u krvi – kao što su albumin, komplement i fibrin – uticati na imune ćelije kod miševa.
Oni su analizirali efekat proteina u krvi pomoću paketa naprednih molekularnih i računarskih tehnologija u saradnji sa Nevanom Kroganom, dr. , istraživač i direktor Bioinformatičkog jezgra u Gledstonu.
U novoj studiji, istraživači su otkrili da različiti proteini krvi aktiviraju različite molekularne procese u mikrogliji. Štaviše, identifikovali su da je fibrin odgovoran za pokretanje jedinstvenih genskih i proteinskih aktivnosti koje čine mikrogliju toksičnom za neurone. Ostali testirani proteini u krvi nisu uglavnom odgovorni za ove toksične efekte.
„Kombinovali smo najsavremenije alate da bismo uhvatili široki pogled na sve procese mikroglije koje pokreću različiti proteini krvi“, kaže dr Andrev Mendiola, naučnik u Akassoglouovoj laboratoriji i prvi autor studije. „Fibrin se istakao, jer je pokrenuo dramatičan odgovor gena u mikrogliji, koji je odražavao genetske potpise identifikovane kod hroničnih neuroloških bolesti kao što je Alchajmerova bolest.
U prethodnim istraživanjima, Akassoglou i njen tim su otkrili da fibrin može aktivirati mikrogliju i promovisati kognitivno oštećenje kod miševa. Zaista, istraživači su uspeli da suze loš uticaj fibrina na specifičan inflamatorni region proteina. Ovaj region ne utiče na kritičnu ulogu fibrina u zgrušavanju krvi. U novoj studiji, tim je pokazao da je uklanjanje tog inflamatornog regiona smanjilo sposobnost fibrina da uključi toksične gene u mikroglijama i obnovilo zaštitne funkcije ovih imunih ćelija.
Da bi procenili da li su njihovi nalazi relevantni za bolest, istraživači su koristili tehniku koju su razvili da identifikuju aktivnosti toksičnih gena u ćelijama na mišjim modelima Alchajmerove bolesti i multiple skleroze. U oba tipa modela, fibrin aktivirani geni mikroglije uključeni u neurodegeneraciju i oksidativni stres, procese koji su povezani i sa Alchajmerovom bolešću i multiplom sklerozom.
„Mislimo da, pored neuroloških bolesti, naslage fibrina na mestima curenja krvi mogu izazvati toksične imune odgovore“, kaže Mendiola. „Identifikovanje pristupa selektivnom inhibiranju ovih toksičnih odgovora moglo bi da promeni igru u lečenju bolesti.“
Akassoglouova laboratorija je već razvila jedan takav lek, terapeutsko monoklonsko antitelo protiv inflamatornog domena fibrina. Antitelo blokira štetne efekte fibrina bez štetnih efekata na zgrušavanje krvi i štiti od multiple skleroze i Alchajmerove bolesti kod miševa. Humanizovana verzija ove prve u klasi fibrinske imunoterapije je sada započela bezbednosna klinička ispitivanja faze 1.
„Neutralizacija toksičnosti krvi mogla bi zaštititi mozak od štetne upale i obnoviti neuronske veze potrebne za kognitivne funkcije“, kaže Akassoglou. „Ciljanjem fibrina, možemo blokirati toksične mikroglije ćelije bez uticaja na njihove zaštitne funkcije u mozgu.“
Studija je stvorila veliku količinu molekularnih podataka koji su sada slobodno dostupni drugim istraživačima. Atlas otvorenog pristupa o tome kako krv utiče na mozak mogao bi se dalje analizirati kako bi se otkrile druge funkcije krvnih proteina i podržalo otkriće novih lekova i biomarkera.
„Ova uzbudljiva otkrića menjaju način na koji razmišljamo o proteinima u krvi, od sekundarnih posmatrača do primarnih pokretača štete u mozgu“, kaže Lenart Muke, MD, direktor Instituta za neurološke bolesti Gledston. „Mehanizmi identifikovani u ovoj studiji mogli bi da deluju u nizu neuroloških stanja koja uključuju curenje krvi u mozgu, uključujući neurodegenerativne poremećaje, autoimune bolesti, moždani udar i traumatske povrede mozga. Stoga, oni imaju dalekosežne terapeutske implikacije.“
