Skoro 25 godina, dr Džejms Kirbi je radio na unapređenju borbe protiv zaraznih bolesti pronalaženjem i razvojem novih, moćnih antimikrobnih sredstava, i boljim razumevanjem kako nas bakterije koje izazivaju bolesti čine bolesnima. U nedavnom radu objavljenom u PLOS Biologi, Kirbi i njegove kolege istraživali su prirodni antimikrobni agens otkriven pre više od 80 godina.
„Kraj moderne medicine kakvu poznajemo. Tako je tadašnji generalni direktor Svetske zdravstvene organizacije 2012. godine okarakterisao rastući problem otpornosti na antimikrobne lekove. Antimikrobna rezistencija je tendencija bakterija, gljivica i drugih mikroba koji izazivaju bolesti da razvijaju strategije kako bi izbegli lekove koje su ljudi otkrili i razvili za boriti se sa njima. Evolucija ovih takozvanih „super buba“ je neizbežna prirodna pojava, ubrzana zloupotrebom postojećih lekova i intenzivirana nedostatkom novih u razvoju.
Bez antibiotika za lečenje uobičajenih bakterijskih infekcija, male povrede i manje infekcije postaju potencijalno fatalni susreti. U 2019. godini, više od 2,8 miliona infekcija otpornih na antimikrobne lekove dogodilo se u Sjedinjenim Državama, a više od 35.000 ljudi je umrlo kao rezultat, prema Centrima za kontrolu i prevenciju bolesti (CDC). Iste godine u svetu je umrlo oko 1,25 miliona ljudi. Izveštaj Ujedinjenih nacija objavljen ranije ove godine upozorava da bi taj broj mogao porasti na deset miliona globalnih smrtnih slučajeva godišnje ako se ništa ne preduzme u borbi protiv otpornosti na antimikrobne lekove.
Koristeći najsavremeniju tehnologiju, Kirbijev tim je pokazao da hemijske varijante antibiotika, nazvane streptotricini, pokazuju moć protiv nekoliko savremenih sojeva bakterija otpornih na lekove. Istraživači su takođe otkrili jedinstveni mehanizam kojim se streptotricin bori protiv bakterijskih infekcija. Štaviše, pokazali su da antibiotik ima terapeutski efekat na životinjskom modelu u netoksičnim koncentracijama. Uzeti zajedno, nalazi sugerišu da streptotricin zaslužuje dalje pretkliničko istraživanje kao potencijalnu terapiju za lečenje bakterija otpornih na više lekova.
Zamolili smo dr Kirbija da nam kaže nešto više o ovom dugo ignorisanom antibiotiku i kako bi on mogao pomoći ljudima da odbiju probleme otpornosti na antimikrobne lekove još malo duže.
Upravljanje je izuzetno važno, ali kada ste zaraženi jednim od ovih organizama otpornih na lekove, potrebni su vam alati za rešavanje problema.
Veliki deo moderne medicine zasniva se na tome da pacijente privremeno – a ponekad i na duže vremenske periode – učini imunosupresiranim. Kada se ovi pacijenti koloniziraju ovim organizmima otpornim na više lijekova, to je veoma problematično. Potrebni su nam bolji antibiotici i više izbora za rešavanje rezistencije na više lekova.
Moramo shvatiti da je ovo globalni problem i da organizmi ne poznaju granice. Dakle, pristup upravljanja za korišćenje ovih terapija može dobro funkcionisati u Bostonu, ali možda ne i u drugim delovima sveta gde resursi nisu dostupni za odgovarajuće upravljanje.
Prvi antibiotik, penicilin, otkriven je 1928. i masovno proizveden za tržište početkom 1940-ih. Dok je lek koji menja igru, delovao je samo na jednu od dve glavne klase bakterija koje inficiraju ljude, ono što nazivamo gram-pozitivnim bakterijama. Gram-pozitivne bakterije uključuju stafilokokne infekcije i streptokokne infekcije koje izazivaju strep grlo, infekcije kože i toksični šok. Još uvek nije postojao antibiotik za drugu polovinu bakterija koje mogu da izazovu ljudske infekcije, poznate kao gram-negativni organizmi.
1942. godine, naučnici su otkrili ovaj antibiotik koji su izolovali iz zemljišne bakterije zvane streptotricin, koja se verovatno odnosi na gram-negativne organizme. Farmaceutska kompanija je odmah licencirala prava na njega, ali je program razvoja ubrzo odbačen kada su neki pacijenti razvili renalnu ili bubrežnu toksičnost. Deo razloga da se ne nastavi dalje istraživanje bio je taj što je ubrzo nakon toga identifikovano nekoliko dodatnih antibiotika koji su takođe bili aktivni protiv gram-negativnih. Dakle, streptotricin je odložen.
Delimično je to bila slučajnost. Moja istraživačka laboratorija je zainteresovana za pronalaženje novih, ili starih i zaboravljenih, rešenja za lečenje visoko rezistentnih gram-negativnih patogena kao što su E. coli ili Klebsiella ili Acinetobacter koje obično viđamo kod hospitalizovanih, imunokompromitovanih pacijenata. Problem je u tome što su sve otporniji na mnoge, ako ne i na sve antibiotike koje imamo na raspolaganju.
Deo našeg istraživanja je da razumemo kako ove superbakterije izazivaju bolest. Da bismo to uradili, potreban nam je način da manipulišemo genomima ovih organizama. Obično, način na koji se to radi je da se stvori promena u organizmu povezana sa sposobnošću da se odupre određenom antibiotiku koji je poznat kao sredstvo za selekciju. Ali za ove super otporne gram-negativne patogene, zaista nije bilo ničega što bismo mogli da koristimo. Ove bube su već bile otporne na sve.
Počeli smo da tražimo lekove koje bismo mogli da koristimo, i ispostavilo se da su ove super otporne bube veoma osetljive na streptotricin, tako da smo mogli da ga koristimo kao agent za selekciju za ove eksperimente.
Dok sam čitao literaturu o streptotricinu i njegovoj istoriji, shvatio sam da nije dovoljno istražen. Evo ovog antibiotika sa izuzetnom aktivnošću protiv gram-negativnih bakterija – i to smo potvrdili testirajući ga na mnogo različitih patogena koje vidimo u bolnicama. To je postavilo pitanje da li bismo mogli da dobijemo zaista dobru antibiotsku aktivnost u koncentracijama koje neće prouzrokovati štetu životinji ili osobi u lečenju.
Ono što su naučnici izolovali 1942. nije bilo tako čisto kao ono sa čime radimo danas. U stvari, ono što se tada zvalo streptotricin je zapravo mešavina nekoliko varijanti streptotricina. Prirodna mešavina različitih vrsta streptotricina sada se naziva nourseotricin.
Na životinjskim modelima smo testirali da li možemo da ubijemo štetni mikroorganizam bez povrede domaćina koristeći visoko prečišćenu jednu varijantu streptotricina. Koristili smo veoma poznat soj Klebsiella pneumoniae pod nazivom Nevada soj, koji je bio prvi gram-negativni organizam otporan na sve lekove izolovan u Sjedinjenim Državama, organizam za koji nije postojao tretman. Jedna doza je očistila ovaj organizam od inficiranog životinjskog modela uz izbegavanje bilo kakve toksičnosti. Bilo je zaista neverovatno. Još smo u vrlo ranim fazama razvoja, ali mislim da smo potvrdili da je ovo jedinjenje koje vredi uložiti u dalja istraživanja kako bi se pronašle još bolje varijante koje će na kraju zadovoljiti svojstva ljudskog terapeuta.
To je još jedan veoma važan deo naše studije. Mehanizam ranije nije bio otkriven i pokazali smo da nourseothricin deluje na potpuno nov način u poređenju sa bilo kojom drugom vrstom antibiotika.
Deluje tako što inhibira sposobnost organizma da proizvodi proteine na veoma podmukao način. Kada ćelija pravi proteine, ona ih pravi po nacrtu ili poruci koja govori ćeliji koje aminokiseline da poveže zajedno da bi izgradila protein. Naše studije pomažu da se objasni kako ovaj antibiotik zbunjuje mašineriju tako da se poruka pogrešno čita i počinje da pravi besmislice. U suštini, ćelija se truje jer proizvodi svo ovo smeće.
U nedostatku novih klasa antibiotika, bili smo dobri u uzimanju postojećih lekova kao što je penicilin, na primer, i njihovom modifikaciji; pravili smo varijacije na istu temu. Problem u tome je što mehanizmi rezistencije na penicilin i druge lekove već postoje. Postoji ogroman ekološki rezervoar otpora. Ovi postojeći mehanizmi otpornosti možda neće funkcionisati savršeno protiv vaše nove varijante penicilina, ali će se vrlo brzo razviti da bi mogli da je savladaju.
Dakle, postoji priznanje da ono što zaista želimo su nove klase antibiotika koji deluju na nov način. Zato je delovanje streptotricina otkriveno našim studijama tako uzbudljivo. Deluje na veoma jedinstven način koji nije viđen ni sa jednim drugim antibiotikom, a to je veoma moćno jer znači da ne postoji veliki ekološki rezervoar potencijalne otpornosti.
Moja laboratorija veoma blisko sarađuje sa kolegama sa Univerziteta Northeastern koji su smislili način da sintetišu streptotricin od nule na način koji će nam omogućiti da napravimo mnogo različitih varijanti. Tada možemo tražiti one koji imaju idealna svojstva visoke potencije i smanjene toksičnosti.
Takođe nastavljamo našu saradnju sa naučnicima u Medicinskom centru Univerziteta Kejs Vestern Rezerv, dublje roneći da bismo razumeli tačno kako ovaj antibiotik funkcioniše. Tada možemo da iskoristimo to osnovno znanje u našim dizajnima budućih varijanti i da budemo pametniji u tome kako pokušavamo da napravimo najbolji antibiotik.
