Pošto je serotonin jedna od primarnih hemikalija koje mozak koristi da utiče na raspoloženje i ponašanje, on je i najčešća meta psihijatrijskih lekova. Da bi poboljšali te lekove i izmislili bolje, naučnici moraju da znaju mnogo više o tome kako molekul utiče na moždane ćelije i kola, kako u zdravlju tako i usred bolesti. U novoj studiji, istraživači sa Instituta Picover za učenje i pamćenje na MIT-u koji rade na jednostavnom životinjskom modelu predstavljaju sveobuhvatno objašnjenje kako serotonin utiče na ponašanje od skale pojedinačnih molekula pa sve do celog mozga životinje.
„Postojali su veliki izazovi u racionalnom razvoju psihijatrijskih lekova koji ciljaju na serotonergički sistem“, rekao je Steve Flavell, vanredni profesor na Institutu Picover i Odeljenju za mozak i kognitivne nauke MIT-a i viši autor studije u Cell. „Sistem je veoma složen. Postoji mnogo različitih tipova serotonergičkih neurona sa široko rasprostranjenim projekcijama u celom mozgu i serotonin deluje kroz mnogo različitih receptora, koji se često aktiviraju zajedno da bi promenili način na koji funkcionišu neuronska kola.“
Ove iste složenosti sa kojima se naučnici suočavaju kod ljudi su sve prisutni u nematodi C. elegans, ali u ograničenom stepenu koji se može upravljati. C. elegans ima samo 302 neurona (umesto milijarde) i samo šest serotoninskih receptora (umesto 14 koji se nalaze kod ljudi). Štaviše, svi neuroni C. elegans i njihove veze su mapirani i njegove ćelije su dostupne za genetsku manipulaciju. Konačno, Flavellov tim je razvio tehnologije snimanja koje im omogućavaju da istovremeno prate i mapiraju neuronsku aktivnost u mozgu crva. Iz svih ovih razloga, laboratorija je uspela da proizvede novu studiju koja otkriva kako dalekosežna molekularna aktivnost serotonina menja aktivnost i ponašanje celog mozga.
„Ovi rezultati pružaju globalni pogled na to kako serotonin deluje na raznolik skup receptora raspoređenih preko konektoma kako bi modulirao aktivnost i ponašanje na nivou mozga“, napisao je istraživački tim u Cell.
Ko-vodeći autori studije su postdoktor Instituta Picover Ugur Dag, diplomirani student MIT-a za mozak i kognitivne nauke Di Kang i bivši istraživač-tehničar Ijeoma Nvabudike, koji je sada doktor medicine. student na Jejlu.
Flavell je u Cell-u 2013. godine pokazao da C. elegans koristi serotonin da uspori kada dostigne komad hrane i prati njegov izvor do neurona zvanog NSM. U novoj studiji, tim je koristio svoje brojne nove sposobnosti koje su od tada razvijene na MIT-u da bi sveobuhvatno ispitao efekte serotonina.
Prvo, fokusirali su se na identifikaciju funkcionalnih uloga šest serotoninskih receptora crva. Da bi to uradili, stvorili su 64 različita mutantna soja koji pokrivaju različite kombinacije nokautiranja različitih receptora. Na primer, jedan soj bi imao samo jedan receptor nokautiran, dok bi drugom soju nedostajalo sve osim tog, a drugom bi nedostajala tri. U svakom od ovih crva tim je stimulisao oslobađanje serotonina iz NSM neurona da bi podstakao usporavanje ponašanja.
Analiza svih dobijenih podataka otkrila je najmanje dva ključna nalaza: Jedan je bio da su tri receptora prvenstveno pokretala usporavanje. Drugi je bio da su ostala tri receptora u interakciji sa receptorima koji dovode do usporavanja i modulisali njihovo funkcionisanje. Ove složene interakcije između serotoninskih receptora u kontroli ponašanja će verovatno biti direktno relevantne za psihijatrijske lekove koji ciljaju na ove receptore, rekao je Flavel.
Istraživači su takođe stekli druge važne uvide u delovanje serotonina. Jedan je bio da različiti receptori reaguju na različite obrasce oslobađanja serotonina kod živih životinja. Na primer, receptor SER-4 je reagovao samo na naglo povećanje oslobađanja serotonina od strane NSM neurona. Ali, receptor MOD-1 je reagovao na kontinuirane toničke promene u oslobađanju serotonina od strane NSM-a. Ovo sugeriše da su različiti receptori serotonina angažovani u različito vreme kod žive životinje.
Nakon što je ispitao uloge serotoninskih receptora u kontroli ponašanja C. elegansa, istraživački tim je zatim koristio svoje tehnologije snimanja da vidi kako efekti serotonina funkcionišu na nivou kola. Na primer, fluorescentno su obeležili svaki receptorski gen u svakom neuronu širom mozga kako bi mogli da vide sve specifične ćelije koje eksprimiraju svaki receptor, pružajući mapu za ceo mozak gde se serotoninski receptori nalaze u C. elegans. Otprilike polovina neurona crva izražava receptore za serotonin, a neki neuroni izražavaju čak pet različitih tipova.
Konačno, tim je iskoristio svoju sposobnost da prati svu aktivnost neurona (na osnovu njihovih fluktuacija kalcijuma) i sva ponašanja da bi posmatrao kako NSM serotonergičkog neurona utiče na aktivnost drugih ćelija dok crvi slobodno istražuju svoju okolinu. Otprilike polovina neurona u mozgu crva promenila je aktivnost kada se oslobodio serotonin. Pošto su znali sa kojih tačno neurona snimaju, istraživački tim je pitao da li poznavanje receptora za serotonin koje svaka ćelija izražava može predvideti kako će reagovati na serotonin. Zaista, saznanje koji su receptori izraženi u svakom neuronu i njegovim ulaznim neuronima dalo je snažnu prediktivnu moć o tome kako je na svaki neuron uticao serotonin.
„Izvršili smo snimanje kalcijuma širom mozga kod životinja koje se slobodno kreću sa znanjem o ćelijskom identitetu tokom oslobađanja serotonina, pružajući, po prvi put, pogled na to kako je oslobađanje serotonina povezano sa promenama aktivnosti u definisanim tipovima ćelija u mozgu životinje. “, zaključili su istraživači.
Svi ovi nalazi bacaju svetlo na vrste složenosti i mogućnosti sa kojima se suočavaju proizvođači lekova, primetio je Flavel. Nalazi studije pokazuju kako efekti ciljanja na jedan receptor serotonina mogu da zavise od toga kako funkcionišu drugi receptori ili tipovi ćelija koje ih eksprimiraju. Konkretno, studija naglašava kako serotoninski receptori deluju zajedno kako bi promenili stanja aktivnosti neuronskih kola.
