Tim neuronaučnika sa Medicinskog univerziteta Južne Karoline (MUSC) identifikovao je promene u aktivnosti moždanih ćelija poznatih kao piramidalni neuroni, koje doprinose traženju leka u pretkliničkom modelu poremećaja upotrebe opioida. Nakon što je pristup heroinu zaustavljen, ovi neuroni su postali uzbudljiviji. Aktivnost ovih neurona je vraćena u normalu blokiranjem enzima protein kinaze A (PKA). Inhibicija ovog enzima je takođe smanjila ponašanje u potrazi za opioidima. Jackueline McGinti, dr, profesor neuronauke, i Saurabh Kokane, doktor nauka, postdoktorski naučnik u McGintijevoj laboratoriji, nedavno su objavili nalaze svog tima u Journal of Neuroscience.
Rizik od predoziranja opioidima može se povećati nakon povratka na traženje i upotrebu droge, ili relapsa, nakon perioda neupotrebe droge ili apstinencije.
„Prevencija vraćanja u upotrebu je ključ za uspešan razvoj efikasnih tretmana za poremećaje upotrebe supstanci“, rekao je Kokane.
„Posle decenija istraživanja poremećaja upotrebe opioida, postoje tri leka koja je odobrila FDA, ali oni samo smanjuju ozbiljnost simptoma detoksikacije i ne prestaju da se vraćaju u upotrebu. Dakle, postoji definitivna potreba za više opcija lečenja“, rekao je on. . „Trenutno nam nedostaje sveobuhvatno razumevanje efekata opioida, kao što je heroin, na neurone koji dovode do vraćanja u upotrebu. Bolje razumevanje ovih promena može dovesti do dodatnih opcija lečenja.“
Laboratorija McGinti u MUSC-u identifikovala je specifične tipove piramidalnih neurona koji doprinose recidivu. Otkrili su da ovi neuroni u specifičnom regionu mozga, prelimbičkom prefrontalnom korteksu, prolaze kroz molekularne i funkcionalne promene tokom apstinencije od heroina, često korišćenog opioida, koje remete njegovu funkciju. Prelimbički korteks je jedna od oblasti mozga uključenih u donošenje odluka i kontrolu ponašanja. Opioidi mogu poremetiti normalnu funkciju u ovom delu mozga, a kod nekoga sa poremećajem upotrebe opioida, ova smetnja može dovesti do kompulzivnog traženja droge.
Važno je da u ovoj pretkliničkoj studiji istraživači pokazuju da obnavljanje normalne funkcije ovih neurona inhibicijom ključnog enzima tokom apstinencije od heroina može sprečiti traženje droge kod modela glodara.
Poremećaji upotrebe supstanci su hronična stanja koja se mogu lečiti od kojih se ljudi mogu oporaviti. Ovi poremećaji su delimično definisani kontinuiranom upotrebom supstanci, uprkos negativnim posledicama, kao i periodima apstinencije nakon kojih sledi povratak u upotrebu, ili recidiv.
Jedan tip, relaps izazvan znakom, može se desiti kada neko sa poremećajem upotrebe supstanci naiđe na „znak“ ili „okidač“ koji može navesti tu osobu da žudi za upotrebom droge. Na primer, neko sa poremećajem upotrebe alkohola može da žudi za pićem kada čuje pucanje čepa od šampanjca, ili osoba sa poremećajem upotrebe opioida može da žudi za heroinom ako vidi upotrebu droga na TV-u.
„Ova neodoljiva žudnja može dovesti do toga da se oni sa poremećajima upotrebe opioida vrate upotrebi, čak i ako to ne žele“, rekao je Kokane.
„Izazovi sa kompulzivnom upotrebom droga su gubitak sposobnosti odlučivanja između različitih opcija ponašanja i nedostatak otpornosti na stimulanse iz okoline koji vas podsećaju na uzimanje opioida kao što je heroin“, rekao je Mekginti.
Promene u nekoliko regiona mozga odgovorne su za relaps izazvan znakom i otežavaju osobi sa poremećajem upotrebe supstanci da kontroliše želju za drogom. U ovoj studiji, Kokane i McGinti Lab su se fokusirali na dva od ovih regiona: nucleus accumbens i prelimbički korteks.
„Nucleus accumbens je područje mozga koje prima podatke iz prelimbičkog korteksa i od puteva koji oslobađaju dopamin koji izazivaju želju da se ponovo uzme supstanca koja je povezana sa svim lekovima koji izazivaju zavisnost, uključujući opioide“, objasnio je Kokane. Tokom apstinencije, aberantno funkcionisanje ovih puteva je glavni doprinos relapsu izazvanom znakom.
Generalno, prelimbički korteks i drugi kortikalni regioni su odgovorni za odlučivanje da li će delovati na osnovu osećanja ili želje. Svojim vezama sa nucleus accumbensom, prelimbički korteks nas ili motiviše da prestanemo da delujemo ili nas gura da delujemo, rekao je Kokane.
Jedinstvene promene u funkciji ovih delova mozga izazvane opioidima otežavaju zaustavljanje upotrebe opioida.
„Promene u mozgu nekoga ko se oporavlja od poremećaja upotrebe supstanci dovode do povratka upotrebi kada uticaji na droge iz okoline postanu neodoljivi, ali tačne vrste promena koje se dešavaju nisu u potpunosti proučene“, rekao je Mekginti.
Koristeći model glodara, MUSC tim je otkrio da neuroni koji povezuju prelimbički korteks sa nucleus accumbens povećavaju svoju aktivnost tokom perioda apstinencije od heroina. Umesto kočnice, povećana aktivnost ovih neurona može pomoći nucleus accumbensu da izazove recidiv.
Upotreba droga se tada može nastaviti nekontrolisano, često uprkos negativnim društvenim i psihološkim posledicama.
Kokane i McGinti veruju da obnavljanje normalne aktivnosti u neuronima prelimbičkog korteksa može sprečiti relaps izazvan znakom, ali je potrebno više istraživanja.
„Moramo detaljnije da razumemo promene koje se dešavaju u neuronima tokom apstinencije od heroina i da utvrdimo kako one dovode do recidiva“, rekao je Kokane.
MUSC studija je takođe otkrila da je enzim, PKA, aktivniji tokom apstinencije od heroina. U prelimbičkom korteksu, gde je apstinencija povećala aktivnost neurona, istraživači su otkrili da blokiranje PKA lokalno vraća aktivnost neurona na normalne nivoe.
Ovaj nalaz je doveo do nove ideje za istraživače MUSC-a: Možda bi inhibicija PKA mogla vratiti kontrolu.
„Kada smo ubrizgali inhibitor PKA u prelimbički korteks tokom apstinencije od heroina, videli smo smanjenje relapsa izazvanog znakom“, rekao je Kokane.
Blokiranjem PKA, istraživači su otkrili jedan način da se povrati kontrola prelimbičkog korteksa tokom apstinencije od opioida na modelu glodara. Važno je da je ponovno uspostavljanje kontrole u mozgu takođe dovelo do bolje kontrole ponašanja jer je traženje heroina smanjeno.
„Naši nalazi pružaju novu molekularnu metu za razvoj budućih farmakoterapija“, rekao je Kokane. „Mi smo u veoma ranoj fazi u ovom istraživanju, ali ono ima potencijal. Naši nalazi sugerišu da istraživanje treba da bude usmereno ka razvoju farmakoterapije koje posebno ciljaju funkcionalne promene koje se razvijaju tokom apstinencije od heroina u određenim tipovima neurona, poput onih koje smo identifikovali u prelimbički korteks“.
Do tada, tim je uzbuđen što će nastaviti svoje pretkliničko istraživanje kako bi rasvetlio prelimbičku kontrolu nad traženjem i recidivom opioida i otkrio dodatne ciljeve.
„Važno je shvatiti da se mozak stalno prilagođava okolini i da promene koje smo dokumentovali u prefrontalnom korteksu tokom apstinencije od heroina, iako su uporne, nisu nužno trajne i podložne su preokretu“, rekao je Mekginti.
