Koristeći nove genetske alate za proučavanje statina u ljudskim ćelijama i miševima, istraživači i saradnici Stanfordske medicine otkrili su kako lekovi za snižavanje holesterola štite ćelije koje oblažu krvne sudove.
Nalazi pružaju novi uvid u neobično široke prednosti statina, za stanja koja se kreću od arterioskleroze do dijabetesa, koja su dugo primećena na klinici.
„Studija nam daje razumevanje, na veoma dubokom mehaničkom nivou, zašto statini imaju tako pozitivan efekat van smanjenja LDL-a“, rekao je profesor medicine dr Džozef Vu, misleći na lipoproteine niske gustine, ili „loš“ holesterol. „S obzirom na to koliko ljudi uzima statine, mislim da su implikacije prilično duboke.“
Statini su najčešće propisani lekovi u zemlji, a uzima ih više od 40 miliona Amerikanaca. Razvijeni 1980-ih od jedinjenja koja se nalaze u plesni i gljivama, statini ciljaju enzim koji reguliše proizvodnju holesterola u jetri. Ali klinička ispitivanja su pokazala da se čini da štite i od kardiovaskularnih bolesti izvan svoje sposobnosti da snize holesterol.
Pacijenti sa srčanom insuficijencijom koji uzimaju statine, na primer, imaju manje šanse da dožive drugi srčani udar. Takođe se pokazalo da sprečavaju začepljenje arterija, smanjuju upalu i čak smanjuju rizik od raka. Ipak, ovi osnovni mehanizmi su slabo shvaćeni.
„Statini su izmišljeni da snize holesterol ciljajući na jetru. Ali nismo znali ciljeve ili puteve u kardiovaskularnom sistemu“, rekao je Chun Liu, dr. studije objavljene 8. maja u časopisu Nature Cardiovascular Research. Mengcheng Shen, Ph.D., i Vilson Tan, Ph.D., postdoktoranti na Stanford Cardiovascular Institute, su drugi ko-vodeći autori, a Vu je stariji autor.
Da bi bliže pogledali efekat statina na krvne sudove, Liu i njegove kolege su testirali uobičajeni statin, simvastatin, na ljudskim endotelnim ćelijama uzgojenim u laboratoriji dobijenim od indukovanih pluripotentnih matičnih ćelija. Endotelne ćelije čine oblogu krvnih sudova, ali se kod mnogih bolesti transformišu u različite tipove ćelija, poznate kao mezenhimske ćelije, koje su loša zamena.
„Mezenhimske ćelije su manje funkcionalne i čine tkiva čvršćim tako da se ne mogu pravilno opustiti ili kontrahovati“, rekao je Liu.
Istraživači su sumnjali da statini mogu smanjiti ovu štetnu tranziciju. Zaista, endotelne ćelije tretirane simvastatinom u posudi formirale su više kapilarnih cevi, što je znak njihove povećane sposobnosti da prerastu u nove krvne sudove.
Sekvenciranje RNK tretiranih ćelija dalo je nekoliko tragova. Istraživači su videli neke promene u ekspresiji gena, ali „nisu pronašli ništa zanimljivo“, rekao je Liu.
Tek kada su primenili noviju tehniku nazvanu ATAC-sek, uloga statina je postala očigledna. ATAC-sek otkriva šta se dešava na epigenetskom nivou, što znači promene u ekspresiji gena koje ne uključuju promene u genetskoj sekvenci.
Otkrili su da promene u ekspresiji gena potiču od načina na koji se nizovi DNK pakuju unutar ćelijskog jezgra. DNK postoji u našim ćelijama ne kao labave niti, već kao niz čvrstih kolutova oko proteina, zajedno poznatih kao hromatin. Da li su određene sekvence DNK izložene ili skrivene u ovim kolutovima, određuje koliko će biti izražene.
„Kada smo usvojili ATAC-sek tehnologiju, bili smo prilično iznenađeni kada smo pronašli zaista robusnu epigenetsku promenu hromatina“, rekao je Liu.
ATAC-sek je otkrio da ćelije tretirane simvastatinom imaju zatvorene strukture hromatina koje smanjuju ekspresiju gena koji izazivaju tranziciju endotela u mezenhim. Radeći unazad, istraživači su otkrili da simvastatin sprečava protein poznat kao IAP da uđe u jezgro i otvori hromatin.
Poznato je da IAP protein igra važnu ulogu u razvoju, kao što je regulisanje veličine naših organa, ali je takođe umešan u abnormalni rast ćelija koji se vidi kod raka.
Da bi videli lek u kontekstu, istraživači su testirali simvastatin na miševima sa dijabetesom. Dijabetes izaziva suptilne promene na krvnim sudovima koje oponašaju oštećenja koja se obično primećuju kod ljudi kojima su prepisani statini – starijih pacijenata koji nemaju kardiovaskularno stanje, rekao je Liu.
Otkrili su da su nakon osam nedelja uzimanja simvastatina, miševi sa dijabetesom značajno poboljšali vaskularnu funkciju, sa arterijama koje su se lakše opuštale i skupljale.
„Ako možemo da razumemo mehanizam, možemo fino da podesimo ovaj lek da bude specifičniji za spasavanje vaskularne funkcije“, rekao je Liu.
Nalazi takođe pružaju detaljniju sliku procesa vaskularnih bolesti, što bi moglo pomoći lekarima da identifikuju i leče rane znake vaskularnog oštećenja.
„Uzeo sam statine poslednjih 10 godina da bih smanjio holesterol. Takođe sam znao da ima dobre vaskularne efekte. Samo nisam znao kako to radi“, rekao je Vu, Simon H. Stertzer, MD, Profesor koji je i direktor Stenfordskog kardiovaskularnog instituta. „Ova studija objašnjava kako.“
