Imunoterapija raka je transformisala lečenje mnogih vrsta raka. Ipak, iz razloga koji su i dalje slabo shvaćeni, nemaju svi pacijenti istu korist od ovih moćnih terapija.
Čini se da je jedan moćan faktor u ishodu lečenja crevna mikrobiota pojedinca – trilioni mikroorganizama koji žive u ljudskom crevu – prema novom istraživanju koje su vodili istraživači sa Harvardske medicinske škole i Dana-Farber Instituta za rak.
Studija, urađena na miševima i objavljena 3. maja u časopisu Nature, ukazuje na to kako mikrobi creva poboljšavaju odgovor tela na uobičajenu vrstu imunoterapije poznate kao blokada kontrolne tačke PD-1, koja se trenutno koristi za lečenje 25 oblika raka.
Istraživanje je pokazalo da specifične bakterije u crevima mogu uticati na aktivnost dva imunska molekula — PD-L2 i RGMb — kao i na međusobnu interakciju između njih.
Rad je takođe pokazao da blokiranje aktivnosti bilo molekula ili interakcije između njih poboljšava odgovore na imunoterapiju raka i optimizuje sposobnost tela da otkrije i uništi ćelije raka.
„Angažman između PD-L2 i RGMb deluje kao kočnica T ćelijama koje se bore protiv raka, a naš rad pokazuje da tretman antitelima koja blokiraju interakciju PD-L2 sa RGMb oslobađa ovu kočnicu i omogućava T ćelijama da iskorene tumore“, rekla je ko-stara autorka Arlene Sharpe, profesor Univerziteta Kolokotrones na Harvardu i predsedavajuća Odeljenja za imunologiju na Institutu Blavatnik na HMS.
Šarp je zajedno sa Denisom Kasperom, profesorom medicine Vilijam Elleri Čening, profesorom imunologije na HMS-u, vodio istraživanje i Gordonom Frimanom, profesorom medicine na HMS-u i Dana-Farber.
Studija takođe identifikuje molekul RGMb kao ranije nepoznatog saučesnika u sabotiranju sposobnosti tela da uoči i uništi tumore. RGMb, prvenstveno poznat po svojoj ulozi u razvoju nervnog sistema, takođe se nalazi na površini T ćelija koje se bore protiv raka. Do sada, međutim, niko nije znao da igra ulogu u regulisanju odgovora T-ćelija na imunoterapiju raka.
Ako se repliciraju kod ljudi, nalazi mogu da informišu o dizajnu terapija koje poboljšavaju rezultate imunoterapije, primetili su istraživači.
„Naši nalazi nude kritičan trag u složenoj zagonetki i na taj način predlažu konkretne načine da se poboljša moć imunoterapije raka i poboljšaju ishodi pacijenata“, rekao je koautor studije Joon Seok Park, postdoktorski istraživač iz imunologije u Šarpeu. lab. „Predlažemo novi pristup za prevazilaženje otpornosti na trenutne imunoterapije protiv raka učenjem od crevnih bakterija koje pomažu našem imunološkom sistemu da se bori protiv raka.
Kritična za opstanak i širenje raka je njegova sposobnost da izbegne imunološku odbranu tela. Počevši od 1990-ih, Šarp i Friman su izveli neke od kritičnih ranih radova koji su razjasnili kako rak to uspeva.
Šarpov i Frimanov rad fokusirali su se na dva molekula, PD-L1 i PD-L2, koji se nalaze na površini imunih ćelija. Njihovo istraživanje je pokazalo da kada PD-L1 ili PD-L2 interaguju sa drugim molekulom, PD-1, na površini T ćelija, aktivnost T ćelija se drži pod kontrolom. U normalnim uslovima, ova interakcija funkcioniše kao kočnica T ćelija kako bi se osiguralo da neće greškom napasti sopstvene ćelije i tkiva tela.
Sharpe, Freeman i drugi su otkrili da rak koristi upravo ovaj sigurnosni mehanizam kako bi izbjegao otkrivanje i uništenje od strane T ćelija. Ćelije raka to čine ekspresijom PD-L1 i PD-L2 na svojim površinama, angažujući se sa PD-1 i obuzdavajući T ćelije. Imunoterapija raka koja blokira interakciju PD-1 sa PD-L1 ili PD-L2 oslobađaju napad T ćelija na rak i poznate su kao blokada imunološke kontrolne tačke.
Takvi tretmani, koji se trenutno koriste za 25 oblika raka, revolucionirali su negu raka, ali podskup pacijenata nema koristi od njih. Od pojave ovih tretmana, istraživači pokušavaju da shvate zašto.
Interakcija između imunog sistema i crevne mikrobiote bila je u fokusu Kasperovog rada dugi niz godina. Njegova laboratorija je identifikovala ne samo mehanizme regulacije, već i specifične mikrobne molekule i mikrobne enzime odgovorne za modulaciju imunog sistema.
Ideja da mikrobi creva mogu uticati na imunoterapiju raka nije sasvim nova. Nedavne studije su pronašle primamljive tragove o ulozi koju mikrobi creva igraju u ishodima imunoterapije. Do sada je, međutim, ostalo bez odgovora jedno kritično pitanje: Kako?
U novoj studiji, istraživači su koristili miševe čija je debelo creva zasejana crevnom mikrobiotom pacijenata sa rakom. Neki od tih pacijenata su dobro reagovali na imunoterapiju, dok drugi nisu imali mnogo koristi. Odgovor ovih životinja na imunoterapiju oponašao je odgovor na lečenje kod ljudi čiji su crevni mikrobi sada živeli u njihovim crevima.
Upoređujući profile imunog sistema dve grupe miševa, istraživači su identifikovali očite razlike u različitim imunim ćelijama uključenim u otkrivanje i uništavanje raka. Nalazi sugerišu da je mikrobiota creva promenila ponašanje imunih ćelija i, prema tome, odgovor na imunoterapiju.
Miševi zasijani crevnim mikrobima od pacijenata koji su i sami dobro reagovali na imunoterapiju raka imali su niže nivoe PD-L2 na klasi imunih ćelija poznatih kao ćelije koje predstavljaju antigen. Ove ćelije igraju ključnu ulogu u podizanju imunološke odbrane tela. Oni to rade tako što patroliraju telom u potrazi za patogenima ili tumorima i predstavljaju ove strane ili abnormalne proteine T ćelijama za uništenje. Suprotno tome, miševi zasijani crevnim mikrobima od pacijenata sa lošim odgovorom na imunoterapiju imali su povećan nivo PD-L2 molekula.
Da bi otkrili efekat specifičnih crevnih mikroba, istraživači su tretirali grupe miševa antibioticima širokog spektra, koji ubijaju crevne bakterije. Miševi tretirani antibioticima nisu reagovali na imunoterapiju koja je blokirala molekul PD-1. Ovi miševi su, međutim, imali visoke nivoe PD-L2, druge molekularne kočnice koja obično deluje preko PD-1. Životinje koje su imale snažan odgovor na isti tretman imale su niži nivo PD-L2.
Zaintrigirani da blokada PD-1 nije funkcionisala, istraživači su pretpostavili da PD-L2 deluje kao kočnica na T ćelijama, ne samo preko PD-1, već preko drugog molekularnog saučesnika. Istraživači su skrenuli pažnju na RGMb, za koji je laboratorija Friman ranije pokazala da RGMb i PD-L2 regulišu imunološku toleranciju u plućima.
Kada su naučnici lečili miševe koji nisu reagovali samo na terapiju anti-PD-1 antitelima koja su blokirala RGMb, ove životinje su iskusile i povećanje T ćelija koje se bore protiv raka i brzo opšte poboljšanje.
„Interigra između mikrobiote i imunih ćelija u odgovoru protiv raka je upravo postala jasnija, a identifikacijom RGMb kao molekularnog saučesnika PD-L2, imamo još jednu metu za imunoterapiju raka“, rekao je Friman.
Dalje analize su pokazale da interakcija između RGMb i PD-L2 zavisi od sastava crevnih mikroba. Istraživači su otkrili da određeni crevni mikrobi mogu uticati na nivoe oba molekula.
Miševi sa rakom čija su creva bila zasejana određenim crevnim mikrobima imali su nivoe RGMb na svojim T ćelijama šest puta niže od životinja sa crevima bez mikroba i reagovali su na terapiju anti-PD-L1 ili anti-PD-1. Za poređenje, miševi sa osiromašenom mikrobiotom creva nisu reagovali na ove tretmane i imali su više nivoe RGMb na svojim T ćelijama, posebno na T ćelijama koje su infiltrirane u njihove tumore.
Slično tome, miševi čija su creva bila zasejana mikrobiotom od pacijenata sa lošim odgovorom na lečenje takođe su imali više nivoe RGMb, što sugeriše da pacijenti koji nemaju dobar odgovor na imunoterapiju raka imaju više nivoe RGMb na svojim T ćelijama, što zauzvrat ometa antitumorski odgovor njihovih imunih ćelija.
Onemogućavanje aktivnosti bilo PD-L2 ili RGMb bilo je dovoljno da se očuva antitumorska aktivnost T ćelija i obezbedila je snažan odgovor na terapiju PD-L1 i PD-1. Izvanredno, blokiranje aktivnosti PD-L2 dovelo je do snažnog antitumorskog odgovora kod životinja lečenih drugim oblikom imunoterapije raka poznatom kao terapija dendritskim ćelijama. Zapažanje sugeriše da modulacija aktivnosti PD-L2 obećava za povećanje odgovora na više vrsta imunoterapije raka.
Promena sastava crevne mikrobiote kod različitih grupa miševa otkrila je da je jedan organizam, C. cateniformis, potisnuo nivoe PD-L2 i učinio imunoterapiju efikasnijom kod miševa sa rakom.
S obzirom da je ljudska creva dom hiljadama vrsta bakterija, ovaj mikrob verovatno nije jedini organizam sposoban da reguliše antitumorski imunitet, rekli su istraživači.
Ovo otkriće sugeriše da se specifični mikrobni molekuli mogu iskoristiti u obliku lekova malih molekula kako bi se povećala sposobnost imunog sistema da kontroliše rak. Takvi tretmani bi mogli da dopune ili budu alternativa tradicionalnoj imunoterapiji raka zasnovanoj na antitelima.
Pristup malih molekula bi imao dodatnu privlačnost jer bi bio jeftiniji za razvoj i skladištenje i lakši za dostavljanje u telo, primetio je Šarp. Lekovi sa malim molekulima se uglavnom daju u obliku pilula, dok se imunoterapija raka primenjuje u obliku intravenozno infundiranih antitela.
Istraživači upozoravaju da iako njihov rad otkriva kritičan deo slagalice, to je verovatno samo jedan od nekoliko načina na koje imuni sistem i mikrobiom interaguju u raku.
„Ovo je verovatno samo početak priče“, rekla je Frančeska Gazaniga, prvi autor studije i bivši postdoktorski istraživač u laboratoriji Kasper, sada docent patologije u HMS-u i glavni istraživač u Opštoj bolnici u Masačusetsu. „Rak, imuni sistem i mikrobiom su pojedinačno zapanjujuće složeni, ali kada spojite ove sisteme, rezultujuća interakcija je eksponencijalno složenija.“
„Verovatno postoji mnogo drugih načina na koje mikrobiom može uticati na imunitet protiv raka uopšte i posebno na imunoterapiju raka“, rekao je Kasper. „Ovim radom smo pronašli potpuno novi način gledanja na to kako mikrobiota creva utiče ne samo na efikasnost lečenja raka, već i na imunitet raka uopšte.“
