Naučnici su predložili teoriju o tome kako ćelije raka mogu aktivno da se prilagode imunološkom sistemu kako bi postale otporne na imunoterapiju, studija objavljena 25. aprila u izveštajima eLife.
Njihova teorija sugeriše da kako se populacija ćelija raka razvija i prilagođava kao odgovor na to da ih imunološki sistem prepozna i uništi, imunološko prepoznavanje i uslovi okoline određuju poteškoće sa kojima se buduća bolest može ciljati različitim tretmanima.
Tretmani koji koriste sopstveni imuni sistem tela protiv raka (imunoterapije) obećavaju trajniju remisiju bolesti. Ciljanjem molekularnih „zastavica“ na površini tumorskih ćelija koje se nazivaju antigeni povezani sa tumorom (TAA), postaje moguće upozoriti imuni sistem tela na njihovo prisustvo – potencijalno dugi niz godina.
Nažalost, baš kao što tumori pronalaze kompenzacione mehanizme da se prilagode hemoterapiji, ćelije raka takođe mogu pronaći načine da izbegnu prepoznavanje od strane imunog sistema. Ali dok rezistencija na lekove može biti problematična za konvencionalne terapije, kada se ćelije raka prilagode da izbegnu imunološko prepoznavanje, one gube i dobijaju TAA, a ovi novi antigeni mogu potencijalno biti meta novih imunoterapije.
„Ranije se pretpostavljalo da se ćelije raka prilagođavaju da ih imunološki sistem prepozna na pasivan način, umesto da osećaju okolno imunološko okruženje i da se aktivno prilagođavaju“, objašnjava koautor Džejson Džordž, docent na Odseku za biomedicinsko inženjerstvo, Teksaški A&M univerzitet, Teksas, SAD
„Međutim, prethodni eksperimenti su pokazali da se nivo izbegavanja raka može fino podesiti tako što maligne ćelije osećaju stres iz okoline i imunološki stres. U odgovoru na stres, ćelije raka mogu da se prilagode prikupljanjem mutacija i promenom nivoa inače retkih proteina, na primer, preživeti. Ovo može dovesti do promena u potpisima antigena prisutnih na ćelijama raka koje je imuni sistem u stanju da prepozna, a praćenje ovih modifikacija moglo bi otkriti nove ranjivosti koje mogu biti terapeutski ciljane.“
Pod nadzorom ljudskog imunog sistema, ćelije raka se ili eliminišu, pobegnu iz imunološkog sistema ili postižu ravnotežu – gde rak koegzistira sa imunološkim sistemom tokom dugog vremenskog perioda. Svi ovi ishodi zavise od složene interakcije između imunološkog prepoznavanja i evolucije raka, a rezultujući efekti strategije adaptivnog izbegavanja raka na kasniju progresiju bolesti su uglavnom nepoznati.
Da bi ovo rešio, tim je razvio matematički model za kvantifikaciju agresivnosti evolucione strategije populacije ćelija raka kada se suoči sa različitim imunološkim okruženjima.
Model, nazvan Tumor Evasion preko adaptivnog gubitka antigena (TEAL), sastoji se od populacije ćelija raka koje su tokom vremena ciljane od strane sistema prepoznavanja – to jest, imunološkog sistema. Ako ćelije raka koriste pasivnu strategiju, populacija raka ne menja brzinu kojom pokušava da izbegne imuni sistem tokom vremena. Nasuprot tome, u aktivnoj strategiji izbegavanja, populacija raka poseduje ključne informacije – na primer, broj TAA koje ima i nivo na koji imune ćelije aktivno ciljaju TAA – i zasniva svoju strategiju na ovim uvidima.
Tim je matematički modelirao i rešio dinamičko ponašanje koje su pokazale obe strategije – pasivne i aktivne taktike izbegavanja – a zatim ih testirao sa različitim imunološkim okruženjima tokom vremena, u rasponu od neprijateljskog imunološkog okruženja sa velikim brojem imunih ćelija koje prepoznaju sve TAA, do manje neprijateljsko okruženje sa manje ćelija koje prepoznaju TAA.
Kao što su autori predvideli, populacije ćelija raka koje su usvojile aktivnu strategiju izbegavanja nadmašile su svoje pasivne kolege, dramatično povećavajući učestalost na kojoj populacije raka na kraju izbegnu imunološki sistem. Međutim, iako su ove populacije izbegle imunitet, platile su kaznu u vidu povećanog broja mutacija i/ili transkripcionih promena, koje utiču na ukupan TAA profil ćelijske populacije.
Model je takođe predvideo da će ćelije raka u imunološkom okruženju koje promoviše tumor postati nestabilne jer dobijaju i gube TAA, što bi moglo objasniti zašto čvrsti tumori često imaju „vruće“ i „hladne“ tačke koje reaguju ili ne reaguju na imunoterapiju.
„Kanceri koji se aktivno prilagođavaju dizajnu su teži za lečenje. Ali naš model predviđa da u nekim slučajevima populacije raka plaćaju kaznu za preživljavanje protiv imunog prepoznavanja danas, što bi onda moglo biti terapeutski ciljano sutra“, kaže Džordž. „Ovaj rani rad motiviše intrigantan istraživački pravac za identifikaciju optimalnih terapijskih strategija protiv adaptivnih ili ‘pametnih’ bolesti poput raka, i oni će bez sumnje imati koristi od matematičkog modeliranja.“
Model pruža ključne uvide za koje autori kažu da će biti od suštinskog značaja u realizaciji potencijala imunoterapije za zadržavanje tumora kod pojedinačnih pacijenata dugi niz godina.
„Pobeda nad visoko prilagodljivom populacijom raka predstavljala je uporni izazov za istraživače i kliničare. Napredak će biti omogućen fundamentalnim otkrićima o ponašanju raka i pratećim dodatnim uvidima u izbegavanje raka“, kaže koautor Herbert Levine, pomoćni profesor bioinženjeringa na , Univerzitet Rajs, Hjuston, SAD, i uvaženi profesor fizike i bioinženjeringa na Univerzitetu Northeastern, Boston, SAD „Mogućnost da strategije na nivou populacije raka mogu biti dovoljno pametne da osete nivo pretnje imunološkog prepoznavanja mogu imati radikalan uticaj na naše optimalan pristup lečenju.“
