Tokoplasma gondii – inače poznat kao Toko – je parazit koji inficira jednu četvrtinu svetske ljudske populacije. Dok Toko ostaje živ u većini svojih domaćina, aktivni akutni oblici parazita se brzo potiskuju od strane imunološkog sistema i transformišu se u sporo rastuće hronične ciste.
Simptomi akutne toksoplazmoze — bolesti uzrokovane Toko-om — mogu biti razorni, posebno za osobe sa oslabljenim imunitetom i trudnice. Tokom epidemije AIDS-a, mnogi ljudi koji su nosili tokso razvili su encefalitis, jer su se uspavane ciste reaktivirale u mozgu i mišićnom tkivu. Aktivna infekcija se takođe može širiti unutar fetusa u razvoju, bez kontrole imunološkog sistema, zbog čega se ljudima savetuje da ne menjaju leglo mačića tokom trudnoće.
Novi rad člana Vajthed instituta i vanrednog profesora biologije na MIT-u Sebastijana Lurida, objavljen na mreži 20. aprila 2023. u Nature Microbiologi, pomaže da se objasni kako se paraziti razlikuju ili prelaze između akutne i hronične faze. Istraživanje, koje vodi postdoktor laboratorije Lourido, Hejli Likon, definiše novi regulatorni krug koji pokreće diferencijaciju.
Lourido i kolege su ranije otkrili da Toko protein nazvan BFD1 deluje kao glavni regulator hronične diferencijacije. To jest, bez BFD1, ne dolazi do hronične infekcije. Takođe, ekspresija BFD1 je dovoljna da izazove prelazak parazita u svoje hronične oblike. U ovoj publikaciji, Licon je otkrio da drugi protein nazvan BFD2 reguliše BFD1 i pomaže Toko-u da se posveti hroničnoj diferencijaciji.
Više od 1.000 gena menja ekspresiju tokom hronične diferencijacije, ali izgleda da je samo oko polovine njih direktno kontrolisano od strane BFD1. Licon je počeo pokušavajući da shvati kako BFD1 uzrokuje da paraziti postanu hronični.
„Čini se da je BFD1 pozitivan regulator ekspresije gena, što znači da kada se uključi, aktivira gomilu drugih gena u hroničnoj fazi“, objasnila je ona. „Ali takođe znamo da uključuje druge proteine koji mogu uticati na ekspresiju gena potrebnih za formiranje hronične ciste, što bi sugerisalo da postoji neka vrsta hijerarhije u regulaciji.“ Ako bi neko mislio o ovoj hijerarhiji kao o stablu telefona sa stotinama pozivalaca, BFD1 bi bio na vrhu ovog stabla.
Da bi bolje razumela hijerarhiju gena koji kontrolišu hroničnu infekciju, Licon je pogledala skup od pet gena koje direktno kontroliše BFD1 za koje je mislila da bi mogli biti uključeni. Ona je regulisala ekspresiju svakog gena u Toko ćelijama da bi testirala njegov efekat na hijerarhiju diferencijacije. Od pet kandidata, jedan protein se ponašao slično kao BFD1, a njegov gubitak je blokirao hroničnu diferencijaciju. Laboratorija je nazvala ovaj protein BFD2.
Licon je potvrdio da je kod parazita gde je BFD2 potpuno uklonjen, replikacija normalno napredovala tokom akutne faze, ali ne i u hroničnoj fazi. Čak i kod miševa, paraziti nisu mogli da formiraju hronične stadijume kada je BFD2 bio odsutan.
Ovi nalazi u početku nisu imali smisla, jer se činilo da BFD2 kontroliše isti skup gena kao BFD1. Likon je izabrao da proučava BFD2 jer je bio direktno regulisan BFD1; međutim, kada je ispitala ekspresiju BFD1 kod parazita kojima nedostaje BFD2, otkrila je da ekspresija BFD1 zavisi od BFD2.
Likon je predložio da BFD1 i BFD2 imaju pozitivne povratne informacije. Na molekularnom nivou, BFD2 je protein koji se vezuje za RNK, za koji je otkrila da je potreban za stvaranje BFD1 proteina iz RNK za glasnike. Kao lančana reakcija, mala količina BFD2 će generisati BFD1, što zauzvrat pomaže Toku da napravi više BFD2. Ciklus se nastavlja sve dok se ne napravi dovoljno BFD1 da pokrene prelazak u hronično stanje.
„Ako parazit pokušava da se posveti tome da bude u drugom stanju, mora da izbegne vraćanje unazad“, objasnio je Lourido. „Dakle, sada smo pronašli pozitivnu povratnu petlju koja daje zamah da se parazit zadrži u određenom stanju. To je lep način da se razume da kada parazit dobije signal da se razlikuje, on ima ovu robusnu silu da ga natera da hronični stadijum i ostati u hroničnom stadijumu.“
Iako postoje lekovi aktivni protiv akutnog oblika Toko-a, hronični stadijum je otporan na ove lekove, kao i na naš imuni odgovor. Toko infekcije se stoga mogu lečiti takvim lekovima, ali se ne mogu izlečiti. Razumevanje šta pokreće promenu između akutne i hronične faze moglo bi na kraju dati uvid u efikasniji tretman protiv Toko-a. „U principu, mislim da ako Toko ne može da napravi ove hronične stadijume, možda ćete moći da ga očistite lekovima“, rekao je Likon.
Do tada, Licon nastavlja da radi na otkrivanju zašto BFD2 funkcioniše samo pod određenim uslovima. „Imamo nogom na vratima“, rekla je, „i sada ćemo nastaviti da sledimo ovaj put naviše kako bismo razumeli veću složenost onoga što se dešava.“
