Ljudski mozak je sladak, sagorevajući skoro jednu četvrtinu telesne energije šećera, ili glukoze, svakog dana. Sada su istraživači sa Instituta Gladstone i UC San Francisco (UCSF) bacili novo svetlo na tačno kako neuroni – ćelije koje šalju električne signale kroz mozak – troše i metabolišu glukozu, kao i kako se ove ćelije prilagođavaju nedostatku glukoze.
Ranije su naučnici sumnjali da veliki deo glukoze koju koristi mozak metabolišu druge moždane ćelije zvane glija, koje podržavaju aktivnost neurona.
„Već smo znali da je mozgu potrebno mnogo glukoze, ali nije bilo jasno koliko se neuroni sami oslanjaju na glukozu i koje metode koriste za razgradnju šećera“, kaže Ken Nakamura, MD, Ph.D., saradnik istraživač u Gledstonu i viši autor nove studije objavljene u časopisu Cell Reports. „Sada imamo mnogo bolje razumevanje osnovnog goriva koje pokreće neurone.“
Prethodne studije su utvrdile da je uzimanje glukoze u mozgu smanjeno u ranim stadijumima neurodegenerativnih bolesti poput Alchajmerove i Parkinsonove bolesti. Nova otkrića bi mogla da dovedu do otkrića novih terapijskih pristupa za te bolesti i doprinesu boljem razumevanju kako mozak održati zdravim kako stari.
Mnoge namirnice koje jedemo razgrađuju se u glukozu, koja se skladišti u jetri i mišićima, prenosi se po celom telu i metaboliše u ćelijama da bi pokrenule hemijske reakcije koje nas održavaju u životu.
Naučnici su dugo raspravljali šta se dešava sa glukozom u mozgu, a mnogi su sugerisali da sami neuroni ne metabolišu šećer. Umesto toga, predložili su da glijalne ćelije troše većinu glukoze, a zatim indirektno podstiču neurone tako što im prenose metabolički proizvod glukoze koji se zove laktat. Međutim, dokazi koji podržavaju ovu teoriju su oskudni – delimično zbog toga koliko je naučnicima teško da generišu kulture neurona u laboratoriji koje takođe ne sadrže glijalne ćelije.
Nakamurina grupa je rešila ovaj problem koristeći indukovane pluripotentne matične ćelije (iPS ćelije) za generisanje čistih ljudskih neurona. IPS ćelijska tehnologija omogućava naučnicima da transformišu odrasle ćelije prikupljene iz uzoraka krvi ili kože u bilo koju vrstu ćelija u telu.
Zatim su istraživači pomešali neurone sa obeleženim oblikom glukoze koji su mogli da prate, čak i kada je razbijen. Ovaj eksperiment je otkrio da su sami neuroni sposobni da preuzmu glukozu i da je prerađuju u manje metabolite.
Da bi tačno utvrdili kako neuroni koriste proizvode metabolizirane glukoze, tim je uklonio dva ključna proteina iz ćelija koristeći CRISPR uređivanje gena. Jedan od proteina omogućava neuronima da uvoze glukozu, a drugi je neophodan za glikolizu, glavni put kojim ćelije obično metabolišu glukozu. Uklanjanje bilo kog od ovih proteina zaustavilo je razgradnju glukoze u izolovanim ljudskim neuronima.
„Ovo je najdirektniji i najjasniji dokaz do sada da neuroni metaboliziraju glukozu kroz glikolizu i da im je potrebno ovo gorivo da bi održali normalne nivoe energije“, kaže Nakamura, koji je takođe vanredni profesor na Odeljenju za neurologiju na UCSF.
Nakamurina grupa se zatim okrenula miševima kako bi proučila važnost neuronskog metabolizma glukoze kod živih životinja. Oni su konstruisali neurone životinja – ali ne i druge tipove moždanih ćelija – da nedostaju proteini potrebni za uvoz glukoze i glikolizu. Kao rezultat toga, miševi su razvili ozbiljne probleme sa učenjem i pamćenjem kako su starili.
Ovo sugeriše da neuroni nisu samo sposobni da metabolizuju glukozu, već se takođe oslanjaju na glikolizu za normalno funkcionisanje, objašnjava Nakamura.
„Zanimljivo je da su se neki od deficita koje smo videli kod miševa sa poremećenom glikolizom razlikovali između mužjaka i ženki“, dodaje on. „Potrebno je više istraživanja da bi se tačno razumelo zašto je to tako.
Miriam M. Chaumeil, Ph.D., vanredni profesor na UCSF i ko-korespondentni autor novog rada, razvija specijalizovane pristupe neuroimadžingu, zasnovane na novoj tehnologiji zvanoj hiperpolarizovani ugljenik-13, koja otkriva nivoe određenih molekularnih proizvoda . Snimci njene grupe pokazali su kako se metabolizam mozga miševa promenio kada je glikoliza blokirana u neuronima.
„Ovakve metode neuroimaging pružaju informacije bez presedana o metabolizmu mozga“, kaže Chaumeil. „Obećavanje metaboličkog snimanja da bi se informisalo o fundamentalnoj biologiji i poboljšalo kliničku negu je ogromno; još mnogo toga treba da se istraži.“
Rezultati snimanja pomogli su da se dokaže da neuroni metabolišu glukozu kroz glikolizu kod živih životinja. Takođe su pokazali potencijal Chaumeilovog pristupa slikanju za proučavanje kako se metabolizam glukoze menja kod ljudi sa bolestima kao što su Alchajmerova i Parkinsonova bolest.
Konačno, Nakamura i njegovi saradnici ispitali su kako se neuroni prilagođavaju kada nisu u stanju da dobiju energiju putem glikolize – kao što bi mogao biti slučaj kod određenih bolesti mozga.
Ispostavilo se da neuroni koriste druge izvore energije, kao što je srodni molekul šećera galaktoza. Međutim, istraživači su otkrili da galaktoza nije tako efikasan izvor energije kao glukoza i da ne može u potpunosti da nadoknadi gubitak metabolizma glukoze.
„Studije koje smo sproveli postavile su teren za bolje razumevanje kako se metabolizam glukoze menja i doprinosi bolesti“, kaže Nakamura.
Njegova laboratorija planira buduće studije o tome kako se metabolizam glukoze u neuronima menja sa neurodegenerativnim bolestima u saradnji sa Chaumeilovim timom, i kako terapije zasnovane na energiji mogu da ciljaju mozak kako bi poboljšale funkciju neurona.
