Neurodegeneracija, ili postepeni gubitak funkcije neurona, jedna je od ključnih karakteristika Alchajmerove bolesti. Međutim, ne utiče podjednako na sve delove mozga.
Jedan od prvih regiona mozga koji pokazuje neurodegeneraciju kod Alchajmerove bolesti je deo hipotalamusa koji se zove mamilarno telo. U novoj studiji, istraživači MIT-a su identifikovali podskup neurona u ovom telu koji su najpodložniji neurodegeneraciji i hiperaktivnosti. Takođe su otkrili da ovo oštećenje dovodi do oštećenja pamćenja.
Nalazi sugerišu da ovaj region može doprineti nekim od najranijih simptoma Alchajmerove bolesti, što ga čini dobrom metom za potencijalne nove lekove za lečenje bolesti, kažu istraživači.
„Fascinantno je da samo neuroni lateralnog sisa, a ne oni u srednjem sisu, postaju hiperaktivni i prolaze kroz neurodegeneraciju u Alchajmerovoj bolesti“, kaže Li-Huei Tsai, direktor MIT-ovog Picover instituta za učenje i pamćenje i stariji autor knjige studija.
U studiji na miševima, istraživači su pokazali da mogu da preokrenu oštećenja pamćenja uzrokovana hiperaktivnošću i neurodegeneracijom u neuronima tela sisara tako što će ih tretirati lekom koji se sada koristi za lečenje epilepsije.
Bivši postdoc MIT Ven-Chin (Brian) Huang i MIT diplomirani studenti Zhuiu (Verna) Peng i Mitchell Murdock su vodeći autori rada, koji se danas pojavljuje u Science Translational Medicine.
Kako Alchajmerova bolest napreduje, dolazi do neurodegeneracije zajedno sa nagomilavanjem amiloidnih beta plakova i pogrešno savijenih Tau proteina, koji formiraju zapetljaje u mozgu. Jedno pitanje koje ostaje nerešeno je da li ova neurodegeneracija pogađa neselektivno, ili su određene vrste neurona podložnije.
„Ako bismo mogli da identifikujemo specifične molekularne osobine klasa neurona koji su predisponirani na disfunkciju i degeneraciju, onda bismo bolje razumeli neurodegeneraciju“, kaže Mardok. „Ovo je klinički važno jer bismo mogli pronaći načine da terapeutski ciljamo ove ranjive populacije i potencijalno odložimo početak kognitivnog pada.“
U studiji iz 2019. koja je koristila mišji model Alchajmerove bolesti, Tsai, Huang i drugi su otkrili da sisarska tela – par struktura koje se nalaze na levoj i desnoj donjoj strani hipotalamusa – imaju najveću gustinu amiloida beta. Poznato je da su ova tela uključena u pamćenje, ali njihova tačna uloga u normalnom pamćenju i Alchajmerovoj bolesti nije poznata.
Da bi saznali više o funkciji mamilarnog tela, istraživači su koristili jednoćelijsko RNK sekvenciranje, koje može otkriti gene koji su aktivni u različitim tipovima ćelija u uzorku tkiva. Koristeći ovaj pristup, istraživači su identifikovali dve glavne populacije neurona: jednu u medijalnom sisučnom telu, a drugu u bočnom sisučnom telu. U bočnim neuronima, geni povezani sa sinaptičkom aktivnošću bili su veoma izraženi, a istraživači su takođe otkrili da ovi neuroni imaju veće stope skokova od neurona medijalnog sisavog tela.
Na osnovu tih razlika, istraživači su se zapitali da li bi bočni neuroni mogli biti podložniji Alchajmerovoj bolesti. Da bi istražili to pitanje, proučavali su model miša sa pet genetskih mutacija povezanih sa ranom pojavom Alchajmerove bolesti kod ljudi. Istraživači su otkrili da su ovi miševi pokazali mnogo više hiperaktivnosti u bočnim neuronima sisara nego zdravi miševi. Međutim, neuroni medijalne sise kod zdravih miševa i Alchajmerov model nisu pokazali takve razlike.
Istraživači su otkrili da se ova hiperaktivnost pojavila veoma rano – oko dva meseca starosti (ekvivalent mladoj odrasloj osobi), pre nego što počnu da se razvijaju amiloidni plakovi. Bočni neuroni su postali još hiperaktivniji kako su miševi starili, a ovi neuroni su takođe bili podložniji neurodegeneraciji od medijalnih neurona.
„Mislimo da je hiperaktivnost povezana sa disfunkcijom u memorijskim krugovima i takođe je povezana sa ćelijskom progresijom koja može dovesti do smrti neurona“, kaže Murdock.
Alchajmerov mišji model pokazao je oštećenje u formiranju novih sećanja, ali kada su istraživači lečili miševe lekom koji smanjuje neuronsku hiperaktivnost, njihov učinak na zadacima pamćenja je značajno poboljšan. Ovaj lek, poznat kao levetiracetam, koristi se za lečenje epileptičkih napada i takođe je u kliničkim ispitivanjima za lečenje epileptiformne aktivnosti – hiperekscitabilnosti u korteksu, što povećava rizik od napada – kod pacijenata sa Alchajmerom.
Istraživači su takođe proučavali ljudsko moždano tkivo iz projekta Religious Orders Studi/Memori and Aging Project (ROSMAP), longitudinalne studije koja je pratila probleme pamćenja, motorike i druge probleme u vezi sa uzrastom kod starijih ljudi od 1994. Koristeći jednoćelijsko RNK sekvenciranje tkiva sisara kod ljudi sa i bez Alchajmerove bolesti, istraživači su pronašli dva klastera neurona koji odgovaraju bočnim i medijalnim neuronima tela mamilarnog tela koje su pronašli kod miševa.
Slično studijama na miševima, istraživači su takođe pronašli znakove hiperaktivnosti u bočnim telima sisara iz uzoraka Alchajmerovog tkiva, uključujući prekomernu ekspresiju gena koji kodiraju kalijumove i natrijumove kanale. U tim uzorcima su takođe pronašli više nivoe neurodegeneracije u bočnom neuronskom klasteru, u poređenju sa medijalnim klasterom.
Druge studije pacijenata sa Alchajmerovom bolešću otkrile su gubitak zapremine sisačnog tela u ranoj fazi bolesti, zajedno sa taloženjem plakova i izmenjenom sinaptičkom strukturom. Svi ovi nalazi ukazuju na to da bi sisavo telo moglo da bude dobra meta za potencijalne lekove koji bi mogli da uspore napredovanje Alchajmerove bolesti, kažu istraživači.
Tsaieva laboratorija sada radi na daljem definisanju načina na koji su lateralni neuroni sisnog tela povezani sa drugim delovima mozga, kako bi otkrili kako formira memorijska kola. Istraživači se takođe nadaju da će saznati više o tome koja svojstva bočnih neurona sisara čine ih ranjivijim na neurodegeneraciju i taloženje amiloida.
