Tehnika koja identifikuje nakupljanje abnormalnih proteinskih naslaga povezanih sa Parkinsonovom bolešću mogla bi pomoći u ranom otkrivanju i igrati ključnu ulogu u kliničkoj dijagnozi i karakterizaciji bolesti, prema istraživanju objavljenom u časopisu The Lancet Neurologi.
Nalazi iz studije potvrđuju da tehnika – poznata kao test amplifikacije semena α-sinukleina (αSin-SAA) – može precizno otkriti ljude sa neurodegenerativnom bolešću i sugerisati da može identifikovati rizične pojedince i one sa ranim, nemotornim simptomima pre do dijagnoze. Prisustvo pogrešno savijenih α-sinukleinskih proteinskih agregata u mozgu je patološko obeležje Parkinsonove bolesti.
Glavni autor profesor Andrev Siderovf, sa Medicinskog fakulteta Perelman Univerziteta u Pensilvaniji (SAD) i istraživač Inicijative za marker Parkinsonove progresije (PPMI), kaže: „Prepoznavanje heterogenosti u osnovnoj patologiji među pacijentima sa Parkinsonovom bolešću bilo je veliki izazov. Identifikovati efikasan biomarker za patologiju Parkinsonove bolesti mogao bi imati duboke implikacije na način na koji lečimo to stanje, potencijalno omogućavajući da se ljudi ranije dijagnostikuju, identifikuju najbolji tretmani za različite podgrupe pacijenata i ubrzaju klinička ispitivanja.
„Naši nalazi sugerišu da je tehnika αSin-SAA veoma precizna u otkrivanju biomarkera za Parkinsonovu bolest bez obzira na kliničke karakteristike, što omogućava preciznu dijagnozu bolesti kod pacijenata u ranim fazama. Štaviše, naši rezultati pokazuju da je pogrešno savijen α-sinuklein se može otkriti pre nego što se dopaminergičko oštećenje u mozgu počne posmatrati putem snimanja, što sugeriše sveprisutno širenje ovih pogrešno savijenih proteina pre nego što je došlo do značajnog oštećenja neurona“, dodaje ko-voditelj studije Luis Konča, direktor istraživanja i razvoja u Amprionu (SAD) .
Nova studija je najveća analiza dijagnostičkih performansi αSin-SAA za Parkinsonovu bolest. Dok su prethodna istraživanja pokazala da αSin-SAA može jasno razlikovati pojedince sa Parkinsonovom bolešću i ljude bez tog stanja, do sada nisu sprovedene velike studije koje uključuju tako širok spektar pažljivo opisanih učesnika.
Autori su procenili korisnost αSin-SAA za identifikaciju osnovne heterogenosti kod ljudi sa Parkinsonovom bolešću i njegovu sposobnost da otkrije rane znake stanja, koristeći podatke iz kohorte Inicijative za markere progresije Parkinsonove bolesti (PPMI). Među 1.123 učesnika u analizi bili su pojedinci sa dijagnozom Parkinsonove bolesti i rizični ljudi sa varijantama gena (GBA i LRRK2) povezanim sa stanjem.
Uključeni su i takozvani prodromalni učesnici. Ovi ljudi su imali nemotorne simptome – poremećaj sna ili gubitak mirisa – koji mogu biti rani znaci Parkinsonove bolesti, ali im nije dijagnostikovana bolest i nisu imali nijedan od tipičnih motoričkih simptoma, kao što su drhtanje ili ukočenost mišića, što dolaze kasnije u razvoju bolesti. Razlog za uključivanje prodromalnih učesnika bio je da se utvrdi da li αSin-SAA može predvidjeti početak Parkinsonove bolesti, kao i pomoći u dijagnosticiranju ljudi sa utvrđenim simptomima.
Uzorci cerebrospinalne tečnosti koja okružuje mozak i kičmenu moždinu – od svakog učesnika analizirani su korišćenjem αSin-SAA. Ova revolucionarna tehnika pojačava veoma male količine pogrešno savijenih agregata α-sinukleina u uzorcima ljudi sa Parkinsonovom bolešću do te mere da se mogu otkriti korišćenjem standardnih laboratorijskih tehnika.
Nalazi analiza potvrđuju da αSin-SAA sa velikom preciznošću identifikuje osobe sa Parkinsonovom bolešću, sa pozitivnim rezultatima kod 88% svih učesnika sa dijagnozom (kombinovanjem sporadičnih i genetskih slučajeva).
U sporadičnim slučajevima — onima bez poznatog genetskog uzroka — 93% pojedinaca imalo je pozitivan rezultat αSin-SAA. Međutim, rezultati su se razlikovali za osobe sa genetskim oblicima Parkinsonove bolesti, pri čemu je 96% onih sa GBA varijantom imalo pozitivan αSin-SAA, u poređenju sa 68% onih sa LRRK2.
Većina prodromalnih učesnika je imala pozitivne rezultate αSin-SAA, što ukazuje da su imali agregate α-sinukleina uprkos tome što im još nije dijagnostikovana Parkinsonova bolest. Među onima koji su regrutovani na osnovu gubitka mirisa, 89% (16/18 učesnika) imalo je pozitivne rezultate αSin-SAA. Slično, kod ljudi sa poremećajem ponašanja u REM fazi spavanja, poremećajem sna za koji se zna da je prekursor Parkinsonove bolesti, pozitivni rezultati αSin-SAA bili su prisutni u 85% (28/33) slučajeva. Nijedna druga klinička karakteristika nije bila povezana sa pozitivnim rezultatom αSin-SAA.
Kod učesnika koji su nosili LRRK2 ili GBA varijante, ali nisu imali dijagnozu Parkinsonove bolesti ili prodromalne simptome – poznate kao ne-manifestujući nosioci (NMC) – 9% (14/159) i 7% (11/151), respektivno, imalo je pozitivan αSin- Rezultati SAA.
Važno je da je većina prodromalnih učesnika i NMC sa pozitivnim αSin-SAA imala skeniranje mozga koji nije pokazao pad očekivanog broja nervnih ćelija koje proizvode dopamin – potpis biomarkera koji je prisutan čak i pre dijagnoze. Ovaj rezultat sugeriše da nagomilavanje agregata α-sinukleina može biti veoma rani pokazatelj početka bolesti.
Klinička karakteristika koja je najsnažnije predviđala pozitivan rezultat αSin-SAA bio je gubitak mirisa — jedan od najčešćih simptoma kod prodromalnih ljudi i onih sa dijagnozom Parkinsonove bolesti. Među svim učesnicima sa Parkinsonovom bolešću koji su imali gubitak mirisa, 97% je imalo pozitivan αSin-SAA u poređenju sa 63% onih čiji je čulo mirisa bilo nepromenjeno.
„Iako se čini da je gubitak mirisa snažan prediktor Parkinsonove bolesti, važno je napomenuti da je ova studija identifikovala pojedince sa pozitivnim rezultatima αSin-SAA, ali koji još nisu izgubili čulo mirisa, što ukazuje da bi patologija α-sinukleina mogla biti prisutan čak i pre nego što dođe do merljivog gubitka čula mirisa. Naša studija je posmatrala pacijente samo u fiksnom trenutku i potrebna su dalja istraživanja kako bi se otkrilo kako se osećaj mirisa pacijenata može promeniti tokom vremena i kako se to odnosi na nakupljanje a-sinukleinskih agregata u mozgu“, kaže autorka studije dr Tanja Simuni sa Univerziteta Northvestern (SAD).
Neke razlike u rezultatima αSin-SAA takođe su primećene na osnovu starosti i pola, posebno među ljudima sa mutacijom u LRRK2. Dok je 55% ženskih učesnika Parkinsonove bolesti sa varijantom LRRK2 imalo pozitivan rezultat αSin-SAA, brojka za muškarce je bila 79%. Ljudi sa LRRK2 varijantom i negativnim rezultatima αSin-SAA takođe su imali tendenciju da budu stariji (69 godina naspram 62 godine) od onih sa pozitivnim rezultatima αSin-SAA. Među muškarcima i ženama sa sporadičnom Parkinsonovom bolešću ili Parkinsonovom bolešću povezanom sa GBA, rezultati se nisu razlikovali.
Podaci autopsije za 15 učesnika, svi sa dijagnozom Parkinsonove bolesti u životu, pokazali su da je 14 imalo tipičnu patologiju i da su bili pozitivni na αSin-SAA. Jedan negativan slučaj αSin-SAA bio je pojedinac čiji je čulo mirisa bilo nepromenjeno u životu i koji je takođe nosio varijantu LRRK2.
Autori priznaju neka ograničenja u njihovoj studiji. Veći broj uzoraka bi poboljšao analize tako što bi pomogao da se prevaziđu problemi izazvani faktorima, uključujući iskrivljene podatke i nizak broj uzoraka za neke grupe učesnika. Sve predstavljene analize su poprečne, ali dostupnost PPMI uzoraka prikupljenih tokom vremena bi omogućila budućim studijama da procene promene u određenim vremenskim periodima. Dugoročne studije su takođe potrebne da bi se dalje istražile razlike u rezultatima αSin-SAA između ljudi sa različitim genetskim oblicima Parkinsonove bolesti.
Pišući u povezanom komentaru, profesorke Daniela Berg i Christine Klein iz Univerzitetske bolnice Šlezvig-Holštajn, Nemačka, koje nisu bile uključene u studiju, istakle su značaj nalaza da αSin-SAA može uočiti rane znake bolesti: „Siderovf i kolege su pokazale da su ljudi sa prodromalnom Parkinsonovom bolešću i nosiocima mutacija koji se ne manifestuju imali abnormalnu agregaciju α-sinukleina pre bilo koje druge detektljive kliničke promene ili promene biomarkera, što je nalaz koji postavlja osnovu za biološku dijagnozu Parkinsonove bolesti.
Da bi se iskoristio puni potencijal αSin-SAA, Berg i Klein kažu da će morati da se razviju testovi krvi: „Iako metodu zasnovanu na krvi treba dalje razraditi radi skalabilnosti, αSin-SAA menja igru u dijagnostici Parkinsonove bolesti, istraživanja i ispitivanja lečenja.“
