Tim je otkrio ključni mehanizam gubitka membranskih izbočina na intratumoralnim prirodnim ćelijama ubica (NK), što narušava njihovu sposobnost da prepoznaju i ubijaju tumorske ćelije, pružajući novu strategiju za imunoterapiju zasnovanu na NK ćelijama. Ovaj rad je objavljen u Nature Immunologi.
Istraživanje su vodili prof. Vei Haiming, prof. Zheng Ksiaohu i prof. iz Prve pridružene bolnice Medicinskog univerziteta Anhui.
NK ćelije igraju ključnu ulogu u imunoterapiji. Međutim, sposobnost NK ćelija da ubijaju tumorske ćelije je ozbiljno ugrožena u mikrookruženju tumora i većina tumora u naprednom stadijumu može izbeći imunološki napad NK ćelija. Da bi se obnovila funkcija intratumoralnih NK ćelija, važno je razumeti mehanizam njihovog oštećenja.
U ovoj studiji, istraživači su koristili transmisionu elektronsku mikroskopiju (TEM) i skenirajuću elektronsku mikroskopiju (SEM) da bi jasno uočili razliku u površinskoj topologiji membrana NK ćelija u normalnom i tumorskom mikrookruženju. Površine membrane normalnih NK ćelija imaju obilne izbočine, dok su površine membrane intratumoralnih NK ćelija abnormalno glatke, pokazujući vrlo malo izbočina.
Dalja istraživanja su otkrila da normalne NK ćelije koriste membranske izbočine da prepoznaju i formiraju imunološke sinapse sa tumorskim ćelijama, kroz koje NK ćelije oslobađaju granzim za lizu tumorskih ćelija. Sa gubitkom membranskih izbočina, intratumoralne NK ćelije pacijenata sa uznapredovalim stadijumom raka nisu u stanju da prepoznaju i oforme kontakt sa tumorskim ćelijama, čime gube sposobnost da ubijaju tumorske ćelije.
Istraživači su razvili tehnologiju masene spektrometrije sa jednim imunocitom (MS), koja može otkriti promene u hemijskim komponentama intratumoralnih NK ćelijskih membrana, uglavnom smanjenje sfingomijelina (SM), potvrđujući da je neregulisani metabolizam serina u tumorima glavni uzrok smanjenja SM.
Inhibitor sfingomijelinaze može značajno povećati SM u intratumoralnim NK ćelijskim membranama, što može obnoviti formiranje izbočina i poboljšati sposobnost NK ćelija da prepoznaju i ubijaju tumorske ćelije. Ciljanje sfingomijelinaze pokazuje snažnu sinergističku antitumornu efikasnost kada se kombinuje sa terapijom ciljanom na kontrolne tačke imunog sistema.
Ova studija je otkrila ključni mehanizam disfunkcije NK ćelija i imunološke evazije iz perspektive topologije membrane, pružajući novu strategiju za imunoterapiju tumora zasnovanu na NK ćelijama.
