Analiza ljudskih moždanih ćelija pruža nove dokaze u prilog „amiloidnoj hipotezi“, preovlađujućoj ideji da je Alchajmerova bolest uzrokovana akumulacijom beta-amiloidnih proteina u mozgu.
U studiji, istraživači sa Univerziteta Kolumbija otkrili su da amiloid izaziva savez između dva proteina u neuronima mozga i ovo uparivanje je povezano sa otprilike polovinom promena gena za koje se zna da se dešavaju u bolesti, izazivajući brzo nakupljanje tau proteina, a primarni pokretač neurodegeneracije u bolesti.
„Ovaj proteinski par izgleda veoma centralno za bolest, a pošto se čini da nema drugu funkciju u mozgu, on je dobra meta za novu terapiju“, kaže stariji autor studije, dr Ulrih Hengst, vanredni profesor patologije i biologije ćelija (na Taub institutu za istraživanje Alchajmerove bolesti i starenja mozga) na Vagelos koledžu lekara i hirurga Univerziteta Kolumbija.
Istraživači su pronašli par kada su tražili proteine koji izazivaju stotine promena u genskoj aktivnosti koje se javljaju u moždanim ćelijama tokom Alchajmerove bolesti. „Mi smo mislili da ako možemo da ometamo proteine i sprečimo te promene, možemo sprečiti bolest“, kaže Klaudio Guveja Roke, doktor nauka, naučni saradnik u laboratoriji Hengst, koji je sproveo studiju.
Umesto da traže proteine koji deluju sami, istraživači su tražili parove različitih proteina koji rade zajedno.
„Znamo da ova vrsta proteina nužno funkcioniše u parovima, ali prethodna istraživanja Alchajmerove bolesti nisu tražila određene parove. Shodno tome, naše razumevanje promena koje su u osnovi Alchajmerove progresije je fragmentisano i nepotpuno“, kaže Hengst. „I zbog toga smo najverovatnije propustili terapeutske mogućnosti.“
Pretraga Hengsta i Gouveia Rokuea, zajedno sa prethodnim naučnim saradnikom u Hengst laboratoriji, Jimenom Baleriolom, otkrila je dva proteina — ATF4 i CREB3L2 — čije vezivanje jedan za drugog pokreće amiloid i koji zajedno stupaju u interakciju sa oko 50% proteina promene ekspresije gena koje se javljaju u moždanim ćelijama tokom Alchajmerove bolesti.
Jednom formiran, par CREB3L2-ATF4 aktivira mrežu drugih proteina koji izazivaju akumulaciju smrtonosnih tau naslaga unutar neurona. Proteinski par takođe onemogućava ćelijsku mašineriju koja čisti stare i štetne proteine iz neurona, što je još jedno obeležje Alchajmerove bolesti.
Iako se CREB3L2 i ATF4 takođe nalaze sami u zdravim neuronima, njihovo vezivanje je značajno povećano u prisustvu stresa kao što je višak amiloida, otkrili su istraživači.
„Ova dva proteina su kao dva tinejdžera“, kaže Hengst. „Pojedinačno, oni mogu biti relativno bezopasni. Ali ako ih sastavite bez odgovorne odrasle osobe u prostoriji, verovatno neće biti dobro.“
Nalazi sugerišu da bi se Alchajmerova bolest mogla lečiti mešanjem u par CREB3L2-ATF4.
„Uobičajeno, proteini koji kontrolišu aktivnost gena su veoma loše mete lekova jer kontrolišu previše gena. Ali ciljanjem ovog para mogli bismo da očuvamo funkciju dva pojedinačna proteina dok sprečavamo loše efekte njihovog vezivanja“, Hengst kaže.
Hengst i Gouveia Rokue su već identifikovali lek, dovitinib, koji ometa efekte proteinskog para. FDA je odobrila dovitinib za lečenje raka bubrega, ali nije testiran za lečenje Alchajmerove bolesti. „Bez obzira na to, lek nije toksičan za neurone i prelazi krvno-moždanu barijeru, tako da ovo predstavlja dobro za budući razvoj lekova“, kaže Hengst.
„Ne govorimo o oslobađanju od amiloida ovim pristupom“, dodaje Guveia Rokue. „Ako bismo mogli da ometamo par proteina, mogli bismo da usporimo ili možda čak zaustavimo napredovanje bolesti. Da, u mozgu bi i dalje postojao amiloid, ali bi neuroni reagovali daleko manje na njega. Moglo bi se pretpostaviti da je takav lek bi se mogao koristiti u kombinaciji sa lekom za smanjenje amiloida za još veći efekat.“
