Bela krvna zrnca nazvana neutrofili imaju necenjenu ulogu u iskorenjivanju čvrstih tumora, prema iznenađujućem otkriću tima koji predvode naučnici Veill Cornell Medicine.
U studiji, objavljenoj 30. marta u Cell, istraživači su istraživali kako je imunoterapija zasnovana na T ćelijama bila u stanju da uništi tumore melanoma iako mnogim ćelijama tumora nedostaju markeri ili „antigeni“ na koje ciljaju T ćelije. Otkrili su da su T ćelije, napadajući tumore, aktivirale roj neutrofila – koji su zauzvrat ubili tumorske ćelije koje T ćelije nisu mogle da eliminišu. Nalazi bi mogli da dovedu do novih imunoterapija koje koriste ovaj neočekivani, ali moćan antitumorski imuni odgovor.
„Mi smo imali tendenciju da razmišljamo o urođenim ćelijama kao o imunim ćelijama koje, u najboljem slučaju, mogu pomoći u stimulaciji početnog odgovora T ćelija na tumor. Pored toga, mnoge studije su pokazale da neutrofili podržavaju progresiju tumora, ali ovde otkrivamo da oni mogu imati ključnu ulogu u eliminisanju i okončanju tumora koji bi inače izbegao terapiju T ćelijama“, rekao je ko-autor studije dr Taha Merghub, zamenik direktora Centra za rak Sandra i Edvard Mejer, profesor onkologije Margaret i Herman Sokol Istraživač i profesor farmakologije na Veill Cornell Medicine i ko-direktor Ludvig Collaborative Laboratori.
„Ovaj rad nam jasno pokazuje da monolitni izraz ‘neutrofil’ treba da bude konkretniji, zasnovan na upotrebi jednoćelijske tehnologije,“ rekao je ko-stariji autor dr Džed Volčok, direktor Mejerovog centra za rak i profesor medicine na Veill Cornell Medicine, ko-direktor Ludvig Collaborative Laboratori i onkolog u NevIork-Presbiterian/Veill Cornell Medical Center. „U prošlosti, ovaj opšti termin se odnosio na populaciju ćelija za koje se smatralo da nisu od pomoći u kontroli tumora. Sada znamo da je podskup ovih ćelija kritičan u optimizaciji konstruisanih terapija T ćelija kako bi se prevazišla heterogenost.“
Imunoterapija protiv raka, koja koristi ili povećava sposobnost imunih ćelija da napadaju maligne ćelije, počele su da revolucionišu lečenje raka tokom protekle decenije. U nekim slučajevima, ove terapije su u suštini izlečile uznapredovale pacijente sa rakom koji inače ne bi imali nade da prežive. Ipak, za većinu karcinoma, imunoterapije su efikasne samo kod manjeg broja pacijenata. Generalno, istraživači još moraju mnogo da nauče o tome kako funkcionišu imunoterapije protiv raka i kako se njihova efikasnost može poboljšati.
U studiji, istraživači su istraživali eksperimentalnu imunoterapiju koja uključuje lek za povećanje aktivnosti i proliferacije T ćelija, plus T ćelije koje su konstruisane da prepoznaju antigen povezan sa melanomom. Tumori ponekad mogu da izbegnu imunoterapiju koja cilja specifičan tumorski antigen jednostavno prestankom ekspresije tog antigena — ćelije tumora koje ne eksprimiraju antigen nazivaju se „varijante bekstva“. Međutim, istraživači su otkrili da njihova pojačana terapija T ćelijama može eliminisati melanome, u standardnim modelima miša, čak i kada velikom delu ćelija melanoma nedostaje ciljani antigen, Trp1.
Na kraju, oni su utvrdili da je početna antitumorska aktivnost T ćelija protiv ćelija melanoma koje eksprimiraju Trp1 izazvala sekundarni odgovor na ubijanje tumora – od neutrofila. Ova bela krvna zrnca su najpoznatija kao osobe koje prvi reaguju na infekcije i rane. Kao članovi evoluciono starijeg „urođenog“ imunog sistema, oni ne ciljaju specifične antigene na način na koji to rade T ćelije. Ipak, istraživači su zaključili da su neutrofili dobijeni njihovom T-ćelijskom imunoterapijom zaista odgovorni za ubijanje preostalih ćelija melanoma koje ne eksprimiraju Trp1 – barem delimično lučenjem visoko reaktivnog molekula azotnog oksida.
Kao deo studije, istraživači su identifikovali karakterističan obrazac ekspresije gena u antitumorskim neutrofilima i otkrili da je u široko korišćenoj bazi podataka o pacijentima sa melanomom veće prisustvo ovog „potpisa“ genske ekspresije u uzorcima tumora biopsije povezano sa boljim ishodi za pacijente.
Rezultati su bili posebno iznenađujući jer su prethodne studije pokazale da neutrofili oko tumora često deluju kao saveznici tumora – tumor ih kooptira da bi mu pomogao da preživi i širi se, što oni delom čine potiskivanjem drugih elemenata antitumorskog imuniteta.
U svakom slučaju, nova otkrića sugerišu da u kontekstu snažne imunoterapije koja uključuje konstruisane T-ćelije koje ciljaju tumorske antigene, i opšte jačanje funkcija T-ćelija, neutrofili mogu igrati značajnu antitumorsku ulogu – u stvari, suštinsku ulogu u čišćenju tumorskih ćelija varijante bekstva koje bi inače održale tumor u životu.
„Konvencionalne terapije zasnovane na T ćelijama bile su uspešne u lečenju karcinoma, ali nisu toliko efikasne protiv heterogenih tumora, koji imaju varijante za bekstvo antigena koje mogu biti nevidljive za imuni sistem“, rekao je dr Danijel Hiršhorn, docent za istraživanje. na farmakologiji na Veill Cornell Medicine. „Bilo je neverovatno iznenađujuće otkriti da neutrofili obrazovani T ćelijama mogu eliminisati ove ‘nevidljive’ tumorske ćelije. Ovo otkriće naglašava važnost mobilizacije višestrukih krakova imunog sistema u borbi protiv raka.“
Istraživači sada nastavljaju da proučavaju ove antitumorske neutrofile, kako bi utvrdili kako se oni najbolje mogu indukovati i usmeriti – kao sami borac protiv raka ili kao pojačivači drugih imunoterapija.
„Takođe se nadam da možemo pronaći način da koristimo mere ovih antitumorskih neutrofila u biopsijama tumora kao biomarkere koji nam pomažu da izaberemo najbolje terapije za pacijente“, rekao je dr Merghub.
