Vriting in Science Advances Istraživači sa Univerziteta u Kelnu opisuju ključni mehanizam koji kontroliše proces donošenja odluka koji omogućava matičnim ćelijama ljudskog embriona da naprave srce. Ova otkrića omogućavaju bolji uvid u to kako se ljudsko srce formira u embrionu i šta može poći naopako tokom formiranja srca, uzrokujući srčane bolesti ili, u najgorem slučaju, prekid embriona.
Kod ljudi, specijalizovano kolo translacije mRNA unapred određuje kompetenciju za formiranje srca u ranoj fazi embrionalnog razvoja, istraživački tim u Centru za molekularnu medicinu Keln (CMMC) i Klasteru izvrsnosti Univerziteta u Kelnu CECAD na čelu sa Juniorom Profesor dr Leo Kurijan je otkrio.
Iako je dobro poznato da je razvoj srca prioritet u ranim fazama embriogeneze, regulatorni program koji kontroliše prioritet razvoja srca do sada je ostao nejasan. Kurian i njegov tim istraživali su kako je prioritet razvoja srca regulisan na molekularnom nivou. Otkrili su da je protein RBPMS (protein koji se vezuje za RNK sa višestrukim spajanjem) odgovoran za odluku da se srce donese programiranjem prevoda mRNA da bi se odobrio budući izbor srčane sudbine.
Studija je objavljena pod naslovom „MRNA translaciona specijalizacija od strane RBPMS postavlja kompetenciju za srčanu posvećenost“ u Science Advances.
Bolje razumevanje ljudskog srčanog razvoja je od suštinskog značaja ne samo da bi se utvrdili osnovni principi samoorganizacije ljudskog srca, već i da bi se otkrili molekularni ciljevi za buduće terapijske intervencije za urođene i srčane bolesti koje se javljaju kod odraslih.
Pošto je srce prvi funkcionalni organ koji se formira u embrionu u razvoju, svaka anomalija u ranim odlukama o sudbini embrionalne ćelije potrebne za razvoj srca dovodi do katastrofalnih posledica, koje često rezultiraju prekidom trudnoće ili doživotnom patnjom zbog urođenih srčanih bolesti. .
Kod ljudi, otprilike 30 procenata embriona u razvoju završava se pre implantacije u matericu, a oko 25 procenata ne uspeva tokom tranzicije sa gastrulacije (rana faza kada embrion počinje da razlikuje različite ćelijske linije) u organogenezu (faza koja traje do rođenja kada formiraju se i sazrevaju sva tkiva i organi).
Često je uzrok prekida embriona poremećena odluka o sudbini i morfogenezi kardiovaskularnih ćelija, biološki proces kojim ćelija, tkivo ili organizam razvijaju svoj oblik. Neuspeh da se tačno odredi sudbina ćelije i ćelijski identitet na blagovremen i čvrst način rezultira razvojnim abnormalnostima i bolestima. Na primer, 1 od 100 dece se rađa sa urođenim srčanim oboljenjima, čiji su uzroci za većinu nepoznati.
Da bi otkrila regulatorni program koji stoji iza razvoja srca, laboratorija Kurian je koristila modele zasnovane na embrionalnim matičnim ćelijama koji rekapituliraju odluke o ljudskoj srčanoj sudbini u posudi pod hemijski definisanim uslovima. Upotreba modela izvedenih iz ljudskih matičnih ćelija omogućava timu da identifikuje osobine specifične za ljude, koji se mogu drastično razlikovati od drugih životinja. Cilj ovog pristupa je rad sa najpreciznijim modelima najbližim ljudskoj biologiji i minimiziranje eksperimenata na životinjama.
Tim je otkrio da je kompetentnost za buduću srčanu sudbinu unapred postavljena u ljudskim embrionalnim matičnim ćelijama (hESC) pomoću specijalizovanog kola za translaciju mRNA kontrolisanog proteinom koji se vezuje za RNK RBPMS. RBPMS se regrutuje u aktivne ribozome, molekularnu mašinu koja proizvodi proteine iz mRNK. Tamo, RBPMS kontroliše proizvodnju esencijalnih faktora potrebnih za program koji pokreće matične ćelije da se razviju u srčane ćelije.
Mehanički, RBPMS ima dve funkcije. S jedne strane, protein je u interakciji sa komponentama kako bi promovisao prevođenje mRNK u proteine; s druge strane, RBPMS selektivno reguliše proizvodnju mezodermnih signalnih komponenti u hESC vezivanjem za specifično mesto na mRNK. Mezoderm je srednji sloj od tri klica, iz kojeg se srce razvija rano u embrionima.
Veruje se da je ranim kontaktom sa kardiogenim signalima unapred određena sposobnost matičnih ćelija da se razviju u buduće srčane loze. Ova studija pokazuje da RBPMS-posredovano selektivno kolo translacije mRNA odobrava obilje ćelija ‘infrastrukture za signalizaciju morfogena’ potrebne za odobrenje srčane mezoderme u hESC. Dakle, RBPMS postavlja buduću srčanu kompetenciju hESC-a programiranjem selektivnog prevođenja mRNA.
„U sažetku, predstavljamo model u kojem se stanje pluripotencije priprema za diferencijaciju u buduće ćelijske loze kroz specijalizovano prevođenje regulatora sudbine embrionalne ćelije. Naš rad pokazuje da RBPMS selektivno programira translaciju, tj. čitanje mRNK i proizvodnju proteini ili mRNK. Ovo kontroliše proteine i regulatorne mRNK koje same kodiraju za važne regulatore razvoja i od suštinskog su značaja za odlučivanje o budućoj sudbini ćelije“, objasnio je dr Deniz Barč, prvi autor studije.
Na osnovu svojih nalaza, tim predlaže „specijalizaciju prevođenja“: regulatorni mehanizam koji pokreće ribozome da kontrolišu translaciju u vremenu i/ili prostoru za skup mRNK potrebnih za buduće događaje kao odgovor na specifične stimuluse ili prelaze sudbine. Ovo omogućava efikasnu podelu rada između otprilike deset miliona ribozoma prisutnih u svakoj ćeliji, koji imaju zadatak da sintetišu oko dva miliona proteina u minuti, tako da je protok informacija pojednostavljen i, kako pokazuju, specijalizovan.
Ova studija, stoga, otkriva centralnu ulogu translacione specijalizacije u oblikovanju ćelijskog identiteta tokom ranog razvoja loze i predlaže da ribozomi deluju kao objedinjujuće čvorište za ćelijsko donošenje odluka, a ne kao puka fabrika proteina.
