Naučnici sa Nacionalnog instituta za zdravlje i Opšte bolnice Masačusetsa u Bostonu otkrili su potencijalni novi pristup protiv raka jetre koji bi mogao da dovede do razvoja nove klase lekova protiv raka. U nizu eksperimenata na ćelijama i miševima, istraživači su otkrili da enzim proizveden u ćelijama raka jetre može pretvoriti grupu jedinjenja u lekove protiv raka, ubijajući ćelije i smanjujući bolest kod životinja.
Istraživači sugerišu da bi ovaj enzim mogao postati potencijalna meta za razvoj novih lekova protiv raka jetre, a možda i drugih karcinoma i bolesti.
„Pronašli smo molekul koji ubija ćelije u retkom karcinomu jetre na jedinstven način“, rekao je naučnik za prevođenje Metju Hol, dr. „Pojavilo se na osnovu skrininga da se pronađu molekuli koji selektivno ubijaju ćelije raka jetre kod ljudi. Bilo je potrebno mnogo rada da se otkrije da se molekul pretvara enzimom u ovim ćelijama raka jetre, stvarajući toksičan lek protiv raka.“
Hol, dr Nabil Bardizi, specijalista za rak jetre u Opštoj bolnici u Masačusetsu i njihove kolege objavili su svoje rezultate 13. marta u časopisu Nature Cancer.
Ovo otkriće proizilazi iz saradnje između Opšte bolnice u Masačusetsu i istraživača NCATS-a. Bardizi je prvobitno proučavao holangiokarcinom, vrstu raka jetre koji utiče na žučne kanale. Rak karakterišu mutacije enzima IDH1. Bardizijev tim je želeo da pronađe jedinjenja i lekove koji bi mogli biti efikasni protiv mutacije IDH1. Kroz saradnju sa NCATS-om, Hol i drugi NCATS naučnici su brzo testirali hiljade odobrenih lekova i eksperimentalnih agenasa protiv raka na njihovu efikasnost u ubijanju ćelija holangiokarcinoma, sa IDH1 kao metom.
Otkrili su da nekoliko molekula, uključujući jedan koji se zove IC-1, može da ubije ćelije raka. Ipak, kada su pogledali kako IC-1 radi, otkrili su da jedinjenje ne utiče na mutaciju IDH1.
Istraživači iz Masačusetsa su pokazali da ćelije raka jetre prave enzim SULT1A1. Enzim je aktivirao IC-1 jedinjenje, čineći ga toksičnim za ćelije tumora u kulturama ćelija raka i mišjim modelima raka jetre. U životinjskim modelima tretiranim IC-1, tumori jetre su ili imali smanjen rast ili su se smanjili. Nasuprot tome, istraživači nisu pronašli promene u tumorima tretiranim IC-1 kod životinja sa ćelijama raka kojima nedostaje enzim.
Istraživači su ispitali druge baze podataka rezultata skrininga lekova u bibliotekama jedinjenja i lekova kako bi uskladili aktivnost leka sa aktivnošću SULT1A1. Takođe su pogledali veliku bazu podataka o antikancerogenim jedinjenjima Nacionalnog instituta za rak u potrazi za dodatnim mogućnostima da testiraju njihovu aktivnost pomoću enzima.
Oni su identifikovali nekoliko klasa jedinjenja koja su se oslanjala na SULT1A1 za svoju aktivnost ubijanja tumora. Koristeći računarske metode, oni su predvideli druga jedinjenja koja su takođe verovatno zavisna od SULT1A1.
„Kada smo pronašli SULT1A1 aktiviran IC-1, to nas je navelo da se zapitamo: „Koja su druga jedinjenja aktivna i mogu da ubiju ćelije istim mehanizmom?“, rekao je Hol. „Možemo li da identifikujemo druga jedinjenja koja su se razvijala i da pokažemo da su takođe aktivan zbog aktivacije SULT1A1? Odgovor je bio da. Pronašli smo druga jedinjenja sa istim mehanizmom delovanja kao IC-1.“
Naučnici sugerišu da ovi nalazi imaju šire implikacije za razvoj novih lekova protiv raka. „Mislimo da ovi molekuli imaju potencijal da budu neiskorišćena klasa lekova protiv raka koji zavise od SULT1A1 zbog njihove aktivnosti protiv tumora“, rekao je Bardizi.
Istraživači vide IC-1 i slične molekule kao prototipove za razvoj jedinjenja koja bi mogla biti efikasna protiv važnih proteina na ćelijama. Modifikovanje različitih delova ovih molekula moglo bi ih učiniti specifičnijim za takve proteine. Istraživači ukazuju na stvaranje „kompleta molekula aktiviranih SULT1A1“ koji bi mogao uticati na mnoge različite mete.
Takav komplet alata se sastoji od stotina poznatih molekula. U teoriji, komplet alata pokriva mnoge vrste enzima, zvanih sulfotransferaze, koji su aktivni u različitim tkivima u telu. Na primer, pored SULT1A1, ljudska sulfotransferaza SULT4A1 je aktivna u mozgu. Može da aktivira podskup molekula u kompletu alata. Ovo bi moglo biti korisno u razvoju lekova specifičnih za rak mozga.
„Znali smo da su lekovi zavisni od SULT1A1 već identifikovani“, rekao je Bardizi. „Naši rezultati sugerišu da bi mogla postojati i druga jedinjenja zavisna od SULT1A1 sa rasponom različitih ciljeva. Identifikovanje takvih jedinjenja i meta na ćelijama može imati potencijalne implikacije za razvoj drugih vrsta malih molekula i lekova, ne samo ograničenih na ove vrste raka. Ovo bi moglo postati novi pristup za neke bolesti.“
