Istraživači Veill Cornell Medicine otkrili su malu, ali značajnu metaboličku razliku između ćelija tumora pluća kod ljudi i miša, objašnjavajući neslaganje u rezultatima prethodnih studija i ukazujući na nove strategije za razvoj lečenja raka.
Rad, objavljen u Cancer Discoveri, fokusira se na adenokarcinom pluća, uobičajen, ali često težak za lečenje raka koji su istraživači dugo proučavali na modelima miša. Međutim, ovi modeli u nekim slučajevima nisu bili sasvim usklađeni sa ljudskim kliničkim zapažanjima. Novi rad pokazuje zašto; specifična mutacija gena ima suprotne efekte na rast tumora kod miševa i ljudi.
Inspiracija za projekat datira više od jedne decenije, kada je ko-vodeći autor dr Benjamin Stein, sada instruktor biologije raka u medicini na Veill Cornell Medicine, proučavao ulogu supresora tumora LKB1 u metabolizmu kao diplomirani student. . Kod miševa, tumori koji sadrže mutacije u dva ključna gena, KRAS i TP53, mogu postati mnogo agresivniji sticanjem mutacije u trećem genu, LKB1.
„Ali klinički podaci su pokazali da se tri mutacije nisu zaista pojavljivale sa velikom učestalošću kod ljudi“, rekao je dr Stajn. Nakon što je započeo svoje postdoktorsko imenovanje u laboratoriji ko-senior autora dr. Levisa Cantleia, bivšeg direktora Centra za rak Sandra i Edvard Mejer u Veill Cornell Medicine, dr Stein je odlučio da se fokusira na dekodiranje ove razlike.
U to vreme, ko-vodeći autor dr Džon Feraron je razmišljao o istom zapažanju u kliničkim podacima ljudi u susedstvu, kao medicinski onkološki saradnik koji je radio u laboratoriji ko-senior autora dr Harolda Varmusa, profesora Univerziteta Luis Tomas Medicina i član Meierovog centra za rak.
„Moje glavno interesovanje za ovaj projekat bilo je više iz kliničkog ugla, tako da sam bio zainteresovan da saznam da li postoji način da se potencijalno iskorišćavaju tumori sa ovim uobičajenim mutacijama“, rekao je dr Feraron, koji je sada instruktor medicine u Veill Cornell .
Udruživši se sa dr Varmusom, dr Cantleiem, koji je sada u Centru za rak Dana Farber, i dodatnim saradnicima širom Veill Cornell-a i u drugim institucijama, istraživači su se upustili u duboko uronjenje u način na koji se proizvodi tri gena ponašaju u mišji modeli i kultivisane ljudske ćelije . Grupa je koristila tehnike koje su se kretale od najsavremenijeg genetskog inženjeringa, proteomike, metabolomike i mišjih modela do klasičnih biohemijskih i ćelijskih bioloških eksperimenata.
„Korišćenje višestrukih pristupa na nivou genetike, proteina i metabolita omogućilo nam je da dobijemo sveobuhvatnije razumevanje onoga što se dešava unutar svake vrste, a zatim pokušamo da unakrsnemo i seciramo gde su razlike između njih dve“, rekao je dr. Stein.
Multidisciplinarni pristup ukazao je na krucijalnu razliku u regulaciji metabolizma glukoze između miševa i ljudi koju pokreće LKB1, zbog malih razlika u regulaciji metaboličkog enzima trioza fosfat izomeraze (TPI1) dve vrste.
Kao rezultat toga, tumori miša koji nose mutacije u KRAS i TP53 dobijaju značajnu metaboličku prednost tako što mutiraju i LKB1. Ali, kod ljudi, mutacija LKB1 u istom kontekstu izgleda da šteti tumorskim ćelijama jer više ne mogu da regulišu TPI1 i metabolizam glukoze. To objašnjava zašto se tri mutacije retko javljaju zajedno u kancerima kod ljudi.
Ovi rezultati sugerišu novu strategiju za napad na adenokarcinome pluća: ciljanje metaboličkog puta LKB1 kontrole. „Uklanjanje glavnog regulatornog enzima može imati veoma štetne efekte, tako da se sada više razgovara o odlasku nizvodno i ciljanju na druge molekule“, rekao je dr Stajn.
Bez obzira na to, on i dr Feraron su optimistični u pogledu rada koji će voditi buduće napore u otkrivanju lekova. Nova otkrića takođe zvuče upozorenje za istraživače koji se u velikoj meri oslanjaju na modele miša da bi pregledali kandidate za lek, jer bi jedinjenja koja bi mogla dobro da deluju protiv raka kod ljudi zapravo mogla da promaše u trenutnim modelima tumora miševa.
