Oko 55 miliona ljudi širom sveta pati od demencije kao što je Alchajmerova bolest. Nedavno je glumcu Brusu Villisu dijagnostikovana frontotemporalna demencija, ili FTD, retka vrsta demencije koja obično pogađa ljude starosti od 45 do 64 godine. Za razliku od Alchajmerove bolesti, kod koje je glavni početni simptom gubitak pamćenja, FTD obično uključuje promene u ponašanju.
Početni simptomi FTD-a mogu uključivati promene u ličnosti, ponašanju i stvaranju jezika. Na primer, neki pacijenti sa FTD pokazuju neprikladno društveno ponašanje, impulsivnost i gubitak empatije. Drugi se bore da pronađu reči i da se izraze. Ova podmukla bolest može biti posebno teška za porodice i voljene osobe. Ne postoji lek za FTD, a ne postoje ni efikasni tretmani.
Do 40% slučajeva FTD ima porodičnu istoriju, što znači da genetski uzrok može biti prisutan u porodici. Otkako su istraživači identifikovali prve genetske mutacije koje uzrokuju FTD 1998. godine, više desetina gena je povezano sa bolešću. Ova otkrića pružaju ulaznu tačku za određivanje mehanizama koji leže u osnovi disfunkcije neurona i neuronskih kola u mozgu i da se to znanje koristi za istraživanje potencijalnih pristupa lečenju.
Ja sam istraživač koji proučava razvoj FTD i srodnih poremećaja, uključujući bolest motornih neurona, amiotrofičnu lateralnu sklerozu, ili ALS. ALS, takođe poznat kao Lu Gerigova bolest, rezultira progresivnom slabošću mišića i smrću. Otkrivanje sličnosti u patologiji i genetici između FTD i ALS moglo bi dovesti do novih načina lečenja obe bolesti.
Geni sadrže uputstva koja ćelije koriste da naprave proteine koji obavljaju funkcije neophodne za život. Mutirani geni mogu dovesti do mutiranih proteina koji gube svoju normalnu funkciju ili postaju toksični. Porodica Brusa Vilisa objavila je njegovu dijagnozu frontotemporalne demencije 16. februara 2023.
Kako mutirani proteini doprinose FTD je pod intenzivnom istragom decenijama. Na primer, jedan od ključnih proteina u FTD-u, nazvan tau, pomaže u stabilizaciji određenih struktura u neuronima i može da formira grudve u obolelim mozgovima. Još jedan ključni protein, progranulin, reguliše rast ćelije i deo ćelije koji se zove lizozom koji razlaže ćelijske otpadne proizvode.
Zanimljivo je da najčešća genetska mutacija u FTD – u genu koji se zove C9orf72 – takođe uzrokuje ALS. U stvari, osim mutacija u genima koji kodiraju za tau i progranulin, većina genetskih mutacija koje uzrokuju FTD takođe izazivaju ALS. Drugi protein, TDP-43, formira nakupine u mozgu u preko 95% slučajeva ALS-a i skoro polovine slučajeva FTD. Dakle, ovi poremećaji imaju bliske veze u genetici i patologiji.
Ista genetska mutacija može izazvati FTD kod jednog pacijenta, ALS kod drugog ili simptome i FTD i ALS u isto vreme. Zanimljivo je da neki ljudi koji nose ove genetske mutacije možda nemaju očigledne simptome decenijama.
Jedan od razloga zašto ista mutacija može izazvati i FTD i ALS je taj što, pored načina života i faktora životne sredine, drugi geni takođe mogu uticati na to da li mutirani geni dovode do bolesti. Identifikovanje ovih modifikatorskih gena u FTD, ALS i drugim neurodegenerativnim bolestima moglo bi dovesti do novih pristupa lečenju povećanjem aktivnosti onih koji štite od bolesti ili suzbijanjem aktivnosti onih koji promovišu bolest.
Modifikatorski geni su dugo bili fokus istraživanja u mojoj laboratoriji na Medicinskom fakultetu Univerziteta Masačusets Chan. Kada je moja laboratorija još bila u San Francisku, sarađivali smo sa neurologom Brusom Milerom i generisali prve linije matičnih ćelija od pacijenata sa FTD sa mutacijama u progranulinu i C9orf72. Ove matične ćelije mogu se pretvoriti u neurone koje istraživači mogu proučavati u petrijevoj posudi. Moj tim takođe koristi voćne mušice da identifikuje gene modifikatora, a zatim testira kako oni utiču na bolest u neuronima pacijenata sa FTD ili ALS. Frontotemporalna demencija obično pogađa ljude mlađe od 60 godina.
Na primer, u bliskoj saradnji sa ćelijskim biologom J. Paulom Tailorom, moja laboratorija je među prvima otkrila mali podskup gena za modifikaciju koji pomažu u transportu molekula u ili iz jezgra neurona. Takođe smo otkrili modifikatorske gene koji kodiraju neke proteine koji pomažu u popravljanju oštećene DNK. Ciljanje ovih modifikatorskih gena korišćenjem tehnika utišavanja gena koje su razvili nobelovac Kreg Melo i drugi istraživači sa UMass Chan-a moglo bi da ponudi potencijalne tretmane.
Pošto je mozak izuzetno složen organ, može biti veoma teško razumeti šta uzrokuje promene ličnosti i ponašanja kod pacijenata sa FTD.
Tokom godina, moj tim je koristio miševe da proučava uzroke ovih promena. Na primer, otkrili smo da je smanjena društvena interakcija koju smo primetili kod miševa dizajniranih da imaju FTD povezana sa dva različita proteina bolesti u istom delu mozga, što sugeriše da ovaj simptom može biti uzrokovan defektima u istom nervnom kolu. Ovi deficiti bi se mogli preokrenuti ubrizgavanjem molekula zvanog mikroRNA-124 u prefrontalni korteks, deo mozga koji kontroliše društveno ponašanje.
Štaviše, sa mojim dugogodišnjim saradnikom neuronaučnikom Vei-Dong Jaoom, naše laboratorije su otkrile da miševi sa FTD imaju defekte na sinapsama u ovom delu mozga. Sinapse su oblasti u kojima su neuroni u kontaktu jedni sa drugima i igraju važnu ulogu u transportu informacija u nervnom sistemu. Nedavno je otkrio da se nedostatak empatije kod drugog mišjeg modela FTD-a može preokrenuti povećanjem aktivnosti u prefrontalnom korteksu.
Dalja istraživanja za razumevanje molekularnih mehanizama i moždanih kola iza FTD-a pružaju nadu da će se njegovi razorni simptomi, uključujući promene ponašanja i ličnosti, moći lečiti u budućnosti.
