Rak se često posmatra kao bolest koja nastaje usled genetskih mutacija koje uzrokuju da se ćelije nekontrolisano dele i napadaju druge delove tela. Ali širenje ćelija dalje od njihovog porekla je u nekim slučajevima zapravo normalan proces. Embrion se uvlači u matericu tokom rane trudnoće. Imunske ćelije se šire od limfnih čvorova do mesta infekcije da bi napale bakterije koje napadaju. I zametne ćelije migriraju tamo gde će biti gonada tokom ranog ljudskog razvoja.
Rak nije jednoobrazna bolest. Umesto toga, rak je bolest fenotipske plastičnosti, što znači da tumorske ćelije mogu da se menjaju iz jednog oblika ili funkcije u drugi. Ovo uključuje vraćanje u manje zrela stanja i gubitak njihove normalne funkcije, što može dovesti do rezistencije na tretman, ili potpuno menjanje tipa ćelija, što olakšava metastaze.
Pored direktnih promena u vašoj DNK kod raka, ključni pokretač progresije raka je gde i kada se vaša DNK aktivira. Ako vaša DNK sadrži „reči“ koje navode pojedinačne gene, onda je epigenetika „gramatika“ vašeg genoma, koja govori tim genima da li treba da budu uključeni ili isključeni u datom tkivu. Iako sva tkiva u telu imaju skoro potpuno istu sekvencu DNK, sva mogu da obavljaju različite funkcije zbog hemijskih i strukturnih modifikacija koje menjaju koji geni se aktiviraju i kako. Na ovaj „epigenom“ može uticati izlaganje okolini, kao što je ishrana, dodajući dimenziju tome kako istraživači razumeju pokretače zdravlja izvan DNK koda nasleđenog od vaših roditelja.
Ja sam istraživač raka, a moja laboratorija na Univerzitetu Džon Hopkins proučava kako se razlike među normalnim tkivima kontrolišu epigenetskim kodom i kako se taj kod poremeti kod raka. U našem nedavno objavljenom pregledu, kolega Andre Levčenko sa Univerziteta Jejl i ja opisujemo novi pristup razumevanju plastičnosti raka kombinovanjem epigenetike sa matematikom. Konkretno, predlažemo kako koncept stohastičnosti može rasvetliti zašto karcinomi metastaziraju i postaju otporni na tretmane.
Stohastičnost je matematički koncept koji se odnosi na ideju da slučajnost koraka u procesu utiče na predvidljivost njegovog ishoda. Albert Ajnštajn je čuveno proučavao ovaj koncept primenjen na kretanje čestica suspendovanih u tečnosti ili gasu. Istraživači mogu primeniti stohastičnost da proučavaju širenje, otpornost i evoluciju COVID-19, ponašanje berze i skoro svaku igru u kazinu.
Ključni način za merenje stohastičnosti procesa je entropija, koja kvantifikuje stepen neizvesnosti u ishodu. Na primer, pošteno bacanje novčića ima entropiju od jedan ili nisku informaciju, jer ne postoji način da se predvidi da li će bacanje novčića biti glava ili rep. Ali ponderisano bacanje novčića ima entropiju nula, ili visoku informaciju, pošto je ishod već poznat i nikakva nova informacija neće biti dobijena bacanjem novčića.
Istraživači mogu da koriste entropiju za merenje količine informacionog šuma u telekomunikacijama. Entropija takođe može pomoći igračima da pobede igru Vordle. Reč sa najvećom entropijom, a time i najvećom očekivanom novom informacijom nakon svakog pogađanja, bila bi vaša najbolja opklada. Epigenetika je razlog zašto se blizanci koji dele isti genom mogu razviti na potpuno različite načine.
Uključivanje stohastičnosti i entropije u biologiju omogućava istraživačima da bolje razumeju fenotipsku plastičnost kod raka. Ovo bi čak moglo da rekonceptualizuje razvoj uključivanjem reverzibilnosti ili kretanjem protiv „strele vremena“. Ovo odstupa od klasičnije perspektive embrionalnog razvoja koja smatra da se tkiva progresivno i nepovratno diferenciraju u svoje konačno stanje kako se razvijaju.
Eksperimentalni i računarski biolozi koriste entropiju da bi razumeli osnovnu nasumičnost u tome kako su ćelije unutrašnje organizovane, reaguju na signale okoline i sazrevaju i formiraju tkiva.
Stohastičnost u epigenetici je ključna za razvoj raka. Na primer, stanje koje se zove Baretov jednjak nastaje kada zdrave ćelije u jednjaku razviju karakteristike koje su slične onima koje obično imaju ćelije koje oblažu creva, što na kraju može dovesti do raka jednjaka. Ovo je uzrokovano progresivnim slučajnim promenama u epigenetskom kodu, a ova promena se dešava brže kada dostigne određeni prag. Stohastička priroda ovih epigenetskih promena takođe dovodi do povećanja entropije u funkciji tih gena i progresije ka raku.
Merenjem aktivnosti gena i epigenetskih promena pojedinačnih ćelija, biolozi i matematičari mogu uporediti entropiju u ćelijama raka sa normalnim ćelijama koje ih okružuju. Naučnici sada počinju da identifikuju regione genoma koji posreduju stohastičnost kod raka. Studija koja još nije recenzirana otkrila je da je entropija povezana sa načinom na koji su hromozomi fizički zbijeni u jezgru, još jedan ključni epigenetski mehanizam za kontrolu aktivnosti gena kod raka.
Postoji i veza između entropije i starenja. Moje kolege i ja smo otkrili da je starenje ljudi povezano sa povećanjem epigenetske entropije u koži oštećenoj suncem. Delovi genoma koji imaju visoku entropiju doživljavaju dalji gubitak epigenetskih informacija na koži izloženoj suncu, što može dovesti do raka. Nedavno su istraživači identifikovali oštećenje DNK kao uzrok ove entropije povezane sa uzrastom kod miševa. Dakle, ako se epigenetska entropija povećava sa starenjem i povezana je sa oštećenjem DNK, to bi moglo pomoći da se objasni zašto se rizik od raka značajno povećava sa godinama.
Identifikovanjem kako epigenetska entropija izaziva rak, naučnici bi mogli bolje da otkriju rak u njegovim ranim fazama i dizajniraju lekove koji smanjuju entropiju i tako smanjuju rizik od širenja tumora i otpornosti na lečenje.
I što je možda najvažnije, epigenetska entropija pokazuje da ne možete u potpunosti razumeti rak bez matematike. Biologija sustiže druge teške nauke u inkorporiranju matematičkih metoda sa biološkim eksperimentisanjem.
