Genetska mutacija u genu SPTSSA identifikovana je kao uzrok nasledne spastične paraplegije, retke bolesti koja uzrokuje progresivnu slabost, ukočenost i spastičnost u donjim ekstremitetima, prema studiji objavljenoj u Brain. SPTSSA gen je odgovoran za stimulaciju serin palmitoiltransferaze, ili SPT, enzima sa kritičnim funkcijama unutar nervnog sistema.
Istraživači sa Uniformed Services Univerziteta zdravstvenih nauka (USU) u saradnji sa Opštom bolnicom Massachusetts (MGH), otkrili su da su dva od tri nesrodna pacijenta sa složenim slučajem HSP-a imala istu mutaciju u SPTSSA genu. U oba slučaja, ovo je bila nova mutacija koju njihovi roditelji nisu imali. Ova mutacija menja jednu jedinicu u nizu aminokiselina, koje čine SPTSSA protein.
Kod trećeg pacijenta, mladića sa lakšim slučajem HSP-a, istraživači su otkrili naslednu mutaciju SPTSSA koja je uzrokovala da njegov SPTSSA protein bude kraći od normalnog. Njegovi asimptomatski roditelji i nekoliko braće i sestara koji nisu bili pogođeni imali su jednog mutanta i normalnu kopiju SPTSSA gena, a ovaj pacijent je nasledio mutantnu kopiju SPTSSA gena od svakog roditelja.
Istraživači su utvrdili da ove varijante SPTSSA koje izazivaju bolest sprečavaju normalnu regulaciju sinteze sfingolipida. SPTSSA je podjedinica enzima – SPT ili serin palmitoiltransferaze. SPT enzim katalizuje prvi korak u proizvodnji sfingolipida—raznovrsne porodice lipida sa kritičnim ćelijskim funkcijama koje su visoko obogaćene u nervnom sistemu.
Poznato je da mutacije u drugim podjedinicama SPT izazivaju druge neurološke bolesti, kao što je HSAN1, najčešći tip nasledne periferne neuropatije, i oblik ALS sa juvenilnim početkom. Ako regulacija SPT funkcioniše ispravno, kada nivoi sfingolipida postanu previsoki, oni se vezuju za SPT/ORMDL kompleks i inhibiraju aktivnost SPT. Međutim, SPTSSA varijante narušavaju ovu regulaciju i dovode do neobuzdane SPT aktivnosti. Ovo dovodi do prekomerne proizvodnje sfingolipida što dovodi do neurodegenerativne bolesti.
Iako je samo mali broj pacijenata pogođen — procenjuje se da 20.000 ljudi u SAD pati od HSP-a — uticaj na porodice je ogroman. Pored progresivne spastičnosti ekstremiteta, koja karakteriše „čisti“ HSP—gde se mišići ukoče ili stežu zbog poremećaja između mozga i kičmene moždine, pacijenti sa složenim oblikom bolesti, uključujući ove pacijente sa SPTSSA, takođe pokazuju promenljive senzorne i kognitivna uključenost.
Do sada je više od 80 genetskih mutacija povezano sa različitim oblicima HSP-a, ali ovo je prvi izveštaj da poremećena sfingolipidna homeostaza uzrokuje ovu bolest.
Ovi nalazi potkrepljuju sve veći broj dokaza da mutacije u podjedinicama SPT mogu dovesti do različitih vrsta neuroloških bolesti. Oni takođe jasno stavljaju do znanja da poremećaji u sintezi sfingolipida leže u osnovi višestrukih neuroloških bolesti i da bi se ispravljanje sfingolipidne homeostaze moglo koristiti kao potencijalna strategija lečenja ovih razornih bolesti.
„Izuzetno smo uzbuđeni ovim nalazima, koji su u skladu sa našim ranijim studijama o varijantama koje izazivaju ALS kod maloletnika“, rekla je dr Tereza Dan, ko-voditelj studije i predsedavajući Odeljenja za biohemiju i molekularnu biologiju USU.
„Zajedno, ova studija i naša prethodna istraživanja biće od ključne važnosti za razumevanje kako poremećena regulacija nivoa sfingolipida dovodi do neurodegenerativnih bolesti i povećava mogućnost da drugi geni povezani sa HSP i ALS igraju ulogu u održavanju homeostaze sfingolipida. Ove studije takođe ukazuju na sfingolipidi kao potencijalni biomarkeri i predlažu potencijalne strategije lečenja.“
Ova studija je takođe važna u pružanju naznaka o tome koji su metabolički putevi uključeni u mnoge druge bolesti sa sličnim kliničkim simptomima, dodao je Dan.
SPTSSA su prvi otkrili Dan i saradnici pre jedne decenije. Tekuće studije u Dunnovoj laboratoriji su pokazale da SPTSSA igra ulogu u povratnoj inhibiciji SPT od strane proteina koji se nazivaju ORMDL koji regulišu funkciju SPT. Kao rezultat toga, kada su otkrivene SPTSSA varijante kod pacijenata, tim je bio u dobroj poziciji da odredi mehanizam bolesti, objasnio je Dunn.
„Ovo otkriće ovih genskih defekata završava dijagnostičku odiseju za brojne porodice pogođene progresivnim motornim problemima. Prepoznavanje važnosti regulacije sfingolipida tokom ranog razvoja mozga otvara novo poglavlje u neurobiologiji“, rekao je dr Florian Eichler, neurolog i direktor Službe za leukodistrofiju u MGH.
Studiju su predvodili dr Florian Eichler iz Opšte bolnice USU i Opšte bolnice u Masačusetsu, pedijatrijski neurolog, u saradnji sa Undiagnosed Disease Netvork (UDN) i nekoliko drugih univerziteta, uključujući Univerzitet Duke, Univerzitet Bejlor i Hebrejski univerzitet.
