Iako retkost u poređenju sa rakom jetre kod odraslih, hepatoblastom je najčešći malignitet jetre kod dece i njegova incidenca je u porastu. U novoj studiji koja se pojavila u The American Journal of Pathologi, istraživači koji proučavaju mišji model hepatoblastoma izveštavaju da je faktor transkripcije 1 proteina toplotnog šoka (HSF1) potreban za agresivan rast tumora i da može biti održiva farmakološka meta za lečenje hepatoblastoma.
„Ova studija je nastala iz mog dugogodišnjeg interesovanja za fetalni i perinatalni razvoj fetalne jetre“, objasnio je glavni istraživač Edvard H. Hurli, MD, Odeljenje za pedijatriju i Centar za istraživanje jetre u Pitsburgu, Medicinski fakultet Univerziteta u Pitsburgu. „Preuranjene bebe i bebe sa ograničenim rastom su pod povećanim rizikom od hepatoblastoma iz trenutno nepoznatih razloga.
„Činjenica da se transplantacija jetre sa povezanom doživotnom imunoterapijom i rizikom od sekundarnih maligniteta smatra održivom opcijom za teški hepatoblastom govori o kritičnoj kliničkoj potrebi za efikasnijim terapijskim opcijama za terapije specifične za hepatoblastom koje su efikasnije, ali sa manje nuspojava, “ rekao je dr Hurli. „Međutim, napori da se razviju ciljanije terapije specifičnih za hepatoblastom su zaustavljene nedostatkom fundamentalnog znanja o biologiji hepatoblastoma.“
HSF1 je faktor transkripcije koji je kanonski induktor proteina toplotnog šoka (HSP), koji deluju kao proteini pratioci da bi sprečili ili poništili pogrešno savijanje proteina. Tokom poslednjih 20 godina došlo je do sve većeg poštovanja uloge HSF1 u patofiziologiji raka. Nedavni rad je pokazao ulogu HSF1 u raku izvan kanonskog odgovora na toplotni šok. Međutim, njegova uloga u hepatoblastomu ostala je neuhvatljiva.
Istraživači koji rade u laboratoriji dr Satdarshan P. Monga na Medicinskom fakultetu Univerziteta u Pitsburgu razvili su mišji model hepatoblastoma zasnovan na transfekciji miševa sa konstitutivno aktivnim beta-kateninom i proteinom 1 (IAP1) koji je povezan sa „da“ korišćenjem hidrodinamičke injekcije u repnu venu . Otkrili su povećanu signalizaciju HSF1 u hepatoblastomu u odnosu na normalnu jetru. Takođe, manje diferencirani, više embrionalni tumori su imali više nivoe HSF1 od više diferenciranih tumora koji više izgledaju na fetusu.
Istraživačka grupa je koristila model miša da testira kako bi inhibicija HSF1 u ranoj fazi razvoja tumora uticala na rast raka. Otkrili su sve manje i manje tumora kada je HSF1 bio inhibiran, što sugeriše da je HSF1 potreban za agresivan rast tumora. Štaviše, povećana apoptoza (ćelijska smrt) u fokusima tumora je zabeležena kada je HSF1 inhibiran. Ovaj rad pruža dokaze da HSF1 može biti novi biomarker i farmakološka meta za hepatoblastom.
„Nismo bili iznenađeni asocijacijom HSF1 signalizacije i hepatoblastoma s obzirom na njegovu ulogu u brojnim drugim vrstama raka“, prokomentarisao je dr Hurlei.
„Bili smo zaintrigirani da otkrijemo da manje diferencirani i više embrionalni tumori imaju više nivoe ekspresije HSV1 od fetalnih, više diferenciranih tumora. Međutim, bili smo iznenađeni kada smo otkrili povezanost između nivoa ekspresije HSF1 i mortaliteta. U eksperimentima in vivo, očekivali smo da bi inhibicija HSF1 usporila formiranje i rast tumora, ali smo bili iznenađeni skorom potpunom prevencijom razvoja tumora.
„Ovaj rad je utvrdio važnost HSF1 u razvoju hepatoblastoma i sugeriše da bi HSF1 mogao biti održiva farmakološka meta za lečenje hepatoblastoma. Trenutno se razvijaju inhibitori HSF1 za druge vrste raka. Možemo predvideti potencijal testiranja ovih agenasa u hepatoblastomu“, on zaključio.
Lečenje hepatoblastoma je razvijeno pre nekoliko decenija za lečenje karcinoma odraslih i trenutno uključuje hiruršku resekciju sa ili bez hemoterapije, ali u teškim slučajevima deci je potrebna transplantacija jetre ako se tumor ne može uspešno resecirati. Svi tretmani imaju značajne neželjene efekte, uključujući uticaj na sluh i rast.
Istorijski gledano, pacijenti sa resektabilnim tumorima imaju 10-godišnju stopu preživljavanja od 86% u odnosu na samo 39% za neresektabilne tumore. Između kasnih 1990-ih i kasnih 2010-ih, procenat pacijenata koji su primili transplantaciju jetre porastao je sa 8% na skoro 20%.
