Eksperimentalni lek koji je već u kliničkim ispitivanjima za druge bolesti mogao bi da poremeti pozitivnu povratnu spregu koja pogoršava plućnu arterijsku hipertenziju, opasno i brzo fatalno stanje za koje ne postoji lek.
Plućna arterijska hipertenzija se razvija kada male arterije u plućima postanu neobično krute, što dovodi do opasno visokog krvnog pritiska i eventualnog zatajenja srca. Ukrućenje i remodeliranje plućnih arterija takođe uzrokuje prekomerni rast ćelija i proliferaciju glatkih mišićnih ćelija plućnih arterija. Ova manifestacija nepovratno oštećuje pluća i otežava disanje.
Pacijenti doživljavaju kratak dah, vrtoglavicu i pritisak u grudima. Uprkos kombinaciji lekova i terapije kiseonikom, koji ublažavaju simptome, stanje se neizbežno pogoršava i kvalitet života opada.
„Plućna arterijska hipertenzija je delimično vođena proliferacijom glatkih mišićnih ćelija plućnih arterija izazvanih ukrućenjem plućnih arterija“, izveštava dr Iuanjun Shen, vodeći autor nove studije u časopisu Science Signaling.
Šen, iz Centra za pluća u odeljenju za plućnu, intenzivnu negu i medicinu spavanja na Kalifornijskom univerzitetu u Dejvisu, istražuje potencijalne prednosti eksperimentalnog leka pod nazivom SRT2104, koji izgleda da preokreće uzrok bolesti. Ispitivani lek je proučavan kao potencijalni tretman za niz drugih zdravstvenih stanja, kao što su dijabetes tipa 2, psorijaza i dislipidemija.
SRT2104 je razvijen kao selektivni mali molekul uključen u regulaciju energetske homeostaze i modulaciju različitih metaboličkih puteva. Tim UC Davis se okrenuo životinjskim modelima kako bi utvrdio da li SRT2104 može ponuditi prednosti lečenja tako što će preokrenuti nepromenljivi nizbrdo tok bolesti.
Istraživači su bili dobro svesni da protein nazvan kompleks tuberozne skleroze 2 (TSC2) prirodno u plućima može potisnuti rast aberantnih ćelija u plućnoj arterijskoj hipertenziji, što je navelo Šena i saradnike da se zapitaju da li TSC2 ima zaštitnu ulogu. Pitanje je bilo kako povećati TSC2 proteine bezbedno, efikasno i u izobilju.
Tim je primetio neuobičajeno nisku količinu TSC2 proteina u samoj bolesti, posebno u ćelijama glatkih mišića plućnih arterija, koje se divlje razmnožavaju u ovoj bolesti. U pregledu plućnog tkiva 16 pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom, Shen i kolege su primetili obeležja bolesti: nizak TSC2 protein i visok nivo glatkih mišićnih ćelija plućnih arterija. Dalje su pronašli aktivirane puteve rasta ćelija, što je podstaklo proliferaciju glatkih mišićnih ćelija plućnih arterija.
Ova proliferacija je, zauzvrat, dovela do daljeg ukrućenja, pretvarajući se u začarani krug — povratnu petlju — koji je pogoršao štetno remodeliranje krvnih sudova. Poređenja radi, uzorci iz zdravih kontrola pokazali su obilje TSC2 proteina i odsustvo proliferacije glatkih mišićnih ćelija plućnih arterija.
Ispitujući životinjske modele, Shen i njegove kolege su otkrili da su miševi čiji su glatki mišići bili čak i delimično deficitarni u TSC2 proteinima razvili čvršće plućne arterije i plućnu hipertenziju. Ipak, kada je eksperimentalni lek dat svakoj od dve grupe životinjskih modela, SRT2104 je obnovio obilje proteina TSC2, preokrenuo remodeliranje plućne arterije i ublažio plućnu hipertenziju kod oba modela glodara. Tim je zaključio da očigledan unakrsni razgovor između TSC2 i ekstracelularnog matriksa kontroliše plućnu vaskularnu proliferaciju jer začarani krug i nizak nivo proteina TSC2 ne postoje kod lečenih miševa – ili kod zdravih ljudi.
Plućna arterijska hipertenzija se smatra retkom bolešću u Sjedinjenim Državama jer se godišnje dijagnostikuje manje od 200.000 ljudi. Uprkos oznaci retke bolesti, poremećaj je obeležen eskalirajućim medicinskim troškovima i odgovoran je za nesrazmerno visoke gubitke produktivnosti i ličnih prihoda.
Američki centri za kontrolu i prevenciju bolesti primećuju da stanje može biti uzrokovano bilo kojim od nekoliko mogućih uzroka: visokim krvnim pritiskom u plućnim arterijama koji je rezultat određenih vrsta urođenih srčanih bolesti; bolest vezivnog tkiva; koronarna arterijska bolest; visok krvni pritisak; krvni ugrušci u plućima i hronične bolesti pluća, kao što je emfizem.
Istraživanje, koje je ispitivalo istraživački lek SRT2104, uključivalo je daleki tim saradnika. Pored istražitelja na UC Davis, mnogi članovi tima bili su u Pensilvaniji na Institutu za srce, pluća, krv i vaskularnu medicinu Univerziteta u Pitsburgu, kao i na Medicinskom fakultetu Perelman Univerziteta u Pensilvaniji. Drugi istražitelji su bili u Brigamu i Ženskoj bolnici u Bostonu i Državnom univerzitetu Ohajo u Kolumbusu.
Istraživači tvrde da njihovi nalazi mogu predstavljati novi cilj lečenja. „Naši pretklinički dokazi pokazuju da SRT2104, koji je već u kliničkim ispitivanjima za druge bolesti i ima povoljan bezbednosni profil, ima blagotvorne efekte na ljudsku plućnu arterijsku hipertenziju i dva modela plućne hipertenzije kod glodara što zahteva dalju procenu“, zaključio je Shen.
